肖宏衛(wèi) 許曉峰 鮑玲麗 林泉

【摘要】 目的 探討阿帕替尼+卡培他濱小劑量聯(lián)合放療方案在老年食管癌的臨床療效。方法 60例老年拒絕手術(shù)和不能手術(shù)且不愿接受靜脈全身化療的食管癌患者， 根據(jù)治療方法不同分為A組（27例）和B組（33例）。A組采用阿帕替尼+卡培他濱+三維適形放療， B組采用卡培他濱+三維適形放療。觀察比較兩組患者的近期療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況以及放療不良反應(yīng)。結(jié)果 A組客觀緩解率（ORR）88.89%高于B組的66.67%， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A組發(fā)生高血壓5例（18.51%）， 其中Ⅲ級(jí)1例;手足綜合征4例（14.81%）， 無(wú)Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng);蛋白尿6例（22.22%）， 無(wú)Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng);骨髓抑制8例（29.63%）， 其中Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)2例;消化道反應(yīng)9例（33.33%）， 其中Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)2例;A組發(fā)生放射性食管炎11例（40.74%）。B組均無(wú)出現(xiàn)高血壓、手足綜合征、蛋白尿發(fā)生;骨髓抑制不良反應(yīng)19例（57.58%）， 其中Ⅲ級(jí)1例， Ⅳ級(jí)1例;消化道反應(yīng)30例（90.91%）， 其中Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)3例， Ⅳ級(jí)2例;B組發(fā)生放射性食管炎有26例（78.79%）。A組高血壓、手足綜合征、蛋白尿、骨髓抑制、消化道反應(yīng)及放射性食管炎發(fā)生率均低于B組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 應(yīng)用阿帕替尼+卡培他濱小劑量聯(lián)合三維適形放療方案治療老年食管癌， 效果較佳， 提高患者的無(wú)疾病進(jìn)展生存， 同時(shí)減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率， 提高患者生存質(zhì)量， 增加患者對(duì)治療耐受性和依從性， 不失為老年食管癌患者的一種選擇。

【關(guān)鍵詞】 阿帕替尼;卡培他濱;晚期食管癌;臨床療效;不良反應(yīng)

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.26.055

食管癌是我國(guó)臨床當(dāng)中最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一， 國(guó)家癌癥中心最新惡性腫瘤流行病學(xué)調(diào)查[1]報(bào)道男性食管癌發(fā)病率和死亡率排第五， 女性發(fā)病率和死亡率低于男性， 30歲以前惡性腫瘤發(fā)病率相對(duì)較低;食管癌發(fā)病率隨年齡逐漸上升， 老年人居多。進(jìn)行性吞咽困難是其典型的臨床表現(xiàn)， 嚴(yán)重影響到患者的生活質(zhì)量。食道癌的治療首選手術(shù)治療， 而老年食管癌患者因吞咽困難， 出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)失衡， 機(jī)體免疫功能低下， 同時(shí)在就診發(fā)現(xiàn)往往是局部晚期， 再老年患者多伴有其它基礎(chǔ)疾病， 對(duì)手術(shù)耐受性差， 術(shù)后并發(fā)癥多， 患者及家屬常拒絕手術(shù)治療;因而放化療是目前常選用的綜合治療方案;靜脈全身化療出現(xiàn)的嚴(yán)重毒副反應(yīng)， 使得患者終止治療;因此， 本院自2016年開(kāi)始對(duì)拒絕手術(shù)和不能手術(shù)且不愿接受靜脈全身化療的老年患者， 給予三維適形放療再輔以阿帕替尼+卡培他濱治療。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 回顧性分析本院2016年1月～2018年12月收治的60例老年拒絕手術(shù)和不能手術(shù)且不愿接受靜脈全身化療的食管癌患者臨床資料， 患者均病理確診為食管鱗癌;患者卡氏（KPS）評(píng)分≥70分， 預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月;根據(jù)治療方法不同分為A組（27例）和B組（33例）。A組男20例， 女7例;B組男21例， 女12例。兩組一般資料比較， 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。所有接受治療的患者均自愿， 并簽署了知情同意書(shū)。

1. 2 方法 A組采用阿帕替尼（商品名：艾坦， 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司） +卡培他濱+三維適形放療。阿帕替尼：250 mg/次， 1次/d， 卡培他濱：40 mg， b.i.d.， 餐后30 min服用， 連續(xù)3周， 停藥1周， 4周為1個(gè)周期;與三維適形放療同步。B組采用卡培他濱+三維適形放療， 卡培他濱：1000 mg/m2， b.i.d.， 亦餐后30 min服用， 連續(xù)3周， 停藥1周， 4周為1個(gè)周期;與三維適形放療同步。三維適形放療方案：放療靶區(qū)GTV：影像學(xué)可見(jiàn)腫瘤區(qū);CTV：GTV向上2.0 cm， 向下3.0 cm， 前后左右外擴(kuò)0.6～0.8 cm;PTV：CTV基礎(chǔ)上外擴(kuò)0.5 cm;放射劑量：95% PTV 60 Gy/30次;危及器官：雙肺V20≤27%， V30≤20%， 脊髓劑量≤45 Gy;心臟V40≤40%。按照患者病情的嚴(yán)重程度進(jìn)行調(diào)整劑量。在同步放化療治療過(guò)程中， 針對(duì)出現(xiàn)的并發(fā)癥， 視并發(fā)癥分級(jí)給予相應(yīng)的處理。所有患者在放療結(jié)束后1個(gè)月復(fù)查食管造影片及CT或磁共振成像（MRI）評(píng)價(jià)療效。

1. 3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 觀察比較兩組患者的近期療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況以及放療不良反應(yīng)。采用WHO實(shí)體瘤的治療效果判斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判患者的臨床療效， 分四個(gè)等級(jí)：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD）;ORR=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。放療不良反應(yīng)表現(xiàn)在放射性食管炎。所有患者均有隨訪。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者近期療效比較 A組ORR 88.89%高于B組的66.67%， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2. 2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 A組不良反應(yīng)多發(fā)生在Ⅰ～Ⅱ級(jí)， Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)較少， 高血壓5例（18.51%）， 其中Ⅲ級(jí)1例;手足綜合征4例（14.81%）， 無(wú)Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng);蛋白尿6例（22.22%）， 無(wú)Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng);骨髓抑制8例（29.63%）， 其中Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)2例;消化道反應(yīng)9例（33.33%）， 其中Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)2例;A組發(fā)生放射性食管炎11例（40.74%）。B組均無(wú)出現(xiàn)高血壓、手足綜合征、蛋白尿發(fā)生;骨髓抑制不良反應(yīng)19例（57.58%）， 其中Ⅲ級(jí)1例， Ⅳ級(jí)1例;消化道反應(yīng)30例（90.91%）， 其中Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)3例， Ⅳ級(jí)2例;B組發(fā)生放射性食管炎有26例（78.79%）。A組高血壓、手足綜合征、蛋白尿、骨髓抑制、消化道反應(yīng)及放射性食管炎發(fā)生率均低于B組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

目前食管癌的治療方式首選手術(shù)， 但對(duì)于老齡患者由于基礎(chǔ)疾病的影響及對(duì)手術(shù)并發(fā)癥的擔(dān)憂， 令患者及家屬往往拒絕手術(shù);因此同步放化療成為拒絕手術(shù)的食管癌患者的首選治療方案;而細(xì)胞毒藥物由于消化道、血液方面等不良反應(yīng)較高， 嚴(yán)重影響了患者治療期間的生活質(zhì)量， 導(dǎo)致患者的依從性差， 從而影響到了整體的治療方案實(shí)施。在臨床常見(jiàn)由于患者不能耐受治療并發(fā)癥而放棄治療。在不影響治療效果， 同時(shí)減少治療中的并發(fā)癥， 提高患者的依從性和選擇患者能耐受的藥物[2]， 是臨床醫(yī)師首先考慮的問(wèn)題。

卡培他濱聯(lián)合三維適形放療治療老年食管癌或術(shù)后復(fù)發(fā)常見(jiàn)報(bào)道[3， 4];卡培他濱是一種新型的氟尿嘧啶衍甲酸酯， 無(wú)細(xì)胞毒性， 藥物通過(guò)體內(nèi)腸道黏膜吸收， 在腫瘤組織內(nèi)的胸苷磷酸化酶的作用下， 轉(zhuǎn)化成具有細(xì)胞毒性的5-氟尿嘧啶起抗腫瘤作用， 同時(shí)其對(duì)化療不敏感的乏氧區(qū)活性增高， 具備高選擇性及特異性， 使得正常器官組織的損害減少;有研究表明卡培他濱與放療聯(lián)合能起到空間與時(shí)相的協(xié)同作用[5];但亦有報(bào)道出現(xiàn)消化道反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)68%[6]。

阿帕替尼是我國(guó)自主研制的一種小分子血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）2酪氨酸激酶抑制劑， 對(duì)多種合成激酶通路以及癌細(xì)胞損傷后修復(fù)產(chǎn)生抑制效果， 針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體信號(hào)傳導(dǎo)實(shí)施阻礙， 減慢癌細(xì)胞的繁殖速度， 最終促進(jìn)癌細(xì)胞的死亡;且對(duì)腫瘤的血管新生有抑制作用， 降低癌細(xì)胞的侵略;目前阿帕替尼單藥用于多種晚期惡性腫瘤治療， 起到一定的療效;有報(bào)道卡培他濱與替吉奧聯(lián)合治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移食管癌總有效率達(dá)51.06%， 兩藥聯(lián)合有協(xié)同作用[7]。宋東等[8]研究表明阿帕替尼小劑量（250 mg）與常規(guī)劑量（500 mg）治療惡性腫瘤， 兩者中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS）時(shí)間及中位從隨機(jī)化開(kāi)始至因任何原因引起死亡（OS）時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 但總體不良反應(yīng)發(fā)生情況比較， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

本研究結(jié)果顯示， A組ORR 88.89%高于B組的66.67%， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與阿帕替尼能增強(qiáng)食管鱗癌放射敏感性有關(guān)， 其機(jī)理可能與通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）信號(hào)通道中關(guān)鍵靶點(diǎn)來(lái)影響細(xì)胞的放射敏感性[9];表明兩藥聯(lián)合放療有很好的協(xié)同作用;阿帕替尼減少劑量后出現(xiàn)的高血壓、手足綜合征及蛋白尿常見(jiàn)不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)， 其中僅有1例給予降壓治療， 不需要做停藥處理;A組高血壓、手足綜合征、蛋白尿、骨髓抑制、消化道反應(yīng)及放射性食管炎發(fā)生率均低于B組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與藥物劑量減少有關(guān);表明減少阿帕替尼及卡培他濱劑量不影響療效， 但可降低藥物的不良反應(yīng)， 提高患者生活治療， 從而增加患者的耐受性及依從性。而且可以根據(jù)患者經(jīng)濟(jì)情況在放療結(jié)束后繼續(xù)小劑量阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱維持治療， 以提高患者的遠(yuǎn)期生存;阿帕替尼+卡培他濱組放射性食管炎發(fā)生率低于卡培他濱組， 表明阿帕替尼對(duì)食管癌除有增敏性， 可能對(duì)食管黏膜有保護(hù)性， 其機(jī)制目前不清楚， 可否減少放射劑量尚需進(jìn)一步研究;但本研究樣本量偏少， 后期尚需增加樣本減少偏差。從目前看， 仍然值得臨床在老年食管癌患者中使用。

綜上所述， 應(yīng)用阿帕替尼+卡培他濱小劑量聯(lián)合三維適形放療方案治療老年食管癌， 效果較佳， 提高患者的無(wú)疾病進(jìn)展生存， 同時(shí)減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率， 提高患者生存質(zhì)量， 增加患者對(duì)治療耐受性和依從性， 不失為老年食管癌患者的一種選擇。

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[收稿日期：2020-04-07]