射波刀治療肝細(xì)胞癌患者預(yù)后的影響因素分析*

潘 波，徐曉婉，朱曉俊，郭玉玉，劉 群，郁沙莎，翟笑楓△

(上海長海醫(yī)院：1.中醫(yī)腫瘤科；2.藥材科急診藥房，上海 200433)

肝細(xì)胞癌作為我國常見腫瘤之一，多在病毒性肝炎的基礎(chǔ)上發(fā)展而來[1]。炎性反應(yīng)在原發(fā)性肝細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮出極為重要的作用[2]。目前很多研究都聚焦于炎性反應(yīng)對肝細(xì)胞癌患者預(yù)后的評價作用[3-8]。有研究表明，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)可用于評估原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后[9-10]。放射治療是肝細(xì)胞癌治療的重要方法，機(jī)器人X射線立體定向放射治療(簡稱射波刀)具有同步呼吸追蹤、大劑量分割及縮短治療時間的特點(diǎn)，成為近年來臨床應(yīng)用較為廣泛的肝細(xì)胞癌治療方法[11]。射波刀適用于原發(fā)性肝癌合并門靜脈及下腔靜脈癌栓、肝移植前的過渡治療及復(fù)發(fā)肝細(xì)胞癌治療[12]。但是，射波刀在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時，對正常細(xì)胞也會有一定程度的損傷，引起機(jī)體的炎性反應(yīng)，目前射波刀治療與炎癥水平之間關(guān)系的研究尚未深入。本研究通過分析射波刀治療前多種因素對肝細(xì)胞癌患者預(yù)后的影響，以期為臨床治療肝細(xì)胞癌提供理論基礎(chǔ)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年8月至2017年4月在本院中醫(yī)腫瘤科實(shí)施射波刀治療的肝細(xì)胞癌患者91例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)按照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[13]，經(jīng)病理檢查或臨床診斷確診為原發(fā)性肝細(xì)胞癌；(2)年齡18～<80 歲；(3)入院前1個月內(nèi)未發(fā)生上消化道出血事件；(4)入院前2個月內(nèi)未實(shí)施微創(chuàng)手術(shù)及放療等相關(guān)治療。(5)手術(shù)前7 d未出現(xiàn)異常體溫及明顯感染灶，且總的外周血白細(xì)胞數(shù)目在正常值范圍內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者已經(jīng)參與了其他治療性試驗(yàn)；(2)Child-Pugh 肝臟功能評分為C級；(3)合并肝腎等臟器、造血系統(tǒng)疾病及精神障礙患者；(4)治療后無法接受定期隨訪患者；(5)基本資料不全，無法判斷其治療效果患者。入選的91例患者中男85例，女6例；平均年齡(57.6±9.1)歲；肝臟功能Child-Pugh評分為A級或B級；腫瘤直徑為2～5 cm；有門靜脈癌栓10例；有肝外轉(zhuǎn)移29例；射波刀治療位置分別為肝臟52例，癌栓10例，淋巴29例。

1.2治療方法 采用具備呼吸同步追蹤技術(shù)的第4代射波刀治療。首先行B超或CT引導(dǎo)下金標(biāo)植入術(shù)，1周后進(jìn)行CT定位，再于既定射波刀治療位置旁2 cm處植入金標(biāo)4 枚，作為照射治療時的引導(dǎo)。具體治療劑量：總劑量為22～56 Gy，平均劑量為(42.34±6.46) Gy，中位總劑量為44.1 Gy，分割6次，每天1次，6 d完成照射。分別于射波刀治療前1天及射波刀治療后第3天清晨抽取患者空腹靜脈血2 mL，加入含有抗凝劑的EP管中，搖勻，并用血液分析儀進(jìn)行檢測，檢測需在2 h內(nèi)完成，并計(jì)算得出NLR。采用X-tile軟件計(jì)算得到的最佳臨界值為2.53[14]，將NLR<2.53組作為低NLR組，NLR≥2.53組為高NLR組。

1.3觀察指標(biāo) 利用門診結(jié)合電話隨訪的方式記錄所有患者疾病的進(jìn)展情況、生存時間。將患者實(shí)施射波刀治療的時間定為起始時間，以患者失訪、死亡或至2019年6月1日為隨訪終點(diǎn)。

2 結(jié) 果

2.1射波刀治療前后NLR比較 射波刀治療前與治療后第3天NLR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 射波刀治療前后血液指標(biāo)比較

2.2生存情況 截止隨訪終點(diǎn)2019年6月1日，91例患者全部死亡。生存曲線結(jié)果顯示，治療前低NLR組mOS為10.9個月，高NLR組患者mOS為7.0個月，兩組mOS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 射波刀治療后生存情況分析

2.3肝細(xì)胞癌患者預(yù)后影響因素分析 為了明確肝細(xì)胞癌患者生存時間的影響因素，對年齡、性別、門靜脈癌栓、肝外轉(zhuǎn)移、NLR等進(jìn)行多因素Cox回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝外轉(zhuǎn)移、門靜脈癌栓、NLR是肝細(xì)胞癌患者射波刀治療后生存時間的獨(dú)立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響肝細(xì)胞癌患者射波刀治療后生存時間的多因素Cox 回歸分析

3 討 論

炎性微環(huán)境是影響肝細(xì)胞癌預(yù)后的重要因素之一。有研究證實(shí)，我國約85%的肝細(xì)胞癌患者具有乙型肝炎背景。腫瘤微環(huán)境中的炎性因子會導(dǎo)致細(xì)胞損傷、氧化應(yīng)激、缺氧等一系列反應(yīng)，繼而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[2]，而且對肝細(xì)胞癌的治療效果造成影響。

中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在腫瘤的發(fā)生過程中是相互獨(dú)立的一對調(diào)節(jié)因子。中性粒細(xì)胞占白細(xì)胞總數(shù)的50%～70%，是機(jī)體主要的免疫細(xì)胞，可通過釋放大量促進(jìn)炎癥的細(xì)胞因子、活化的基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子，以及腫瘤血管生成。當(dāng)中性粒細(xì)胞升高時，促血管生成因子增加，為腫瘤生長和增殖提供了合適的環(huán)境。臨床研究也表明，腫瘤組織中中性粒細(xì)胞的數(shù)量與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤分期呈正相關(guān)，與腫瘤患者預(yù)后不良呈負(fù)相關(guān)。淋巴細(xì)胞是殺傷腫瘤細(xì)胞和抑制腫瘤增殖與轉(zhuǎn)移的腫瘤防御系統(tǒng)的重要成分。一方面是通過降低機(jī)體對腫瘤的免疫應(yīng)答，因?yàn)楫?dāng)外周血中的淋巴細(xì)胞減少時，CD4+/CD8+值隨之降低[15]；此外是腫瘤環(huán)境的改變，在腫瘤內(nèi)及腫瘤旁組織內(nèi)，淋巴細(xì)胞的浸潤消減，這樣會造成低淋巴細(xì)胞浸潤環(huán)境，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[16]。

一定程度上，NLR能夠反映抗腫瘤的免疫和促腫瘤的炎性反應(yīng)之間的平衡，當(dāng)NLR上升后，患者處于淋巴細(xì)胞相對降低或中性粒細(xì)胞相對升高的環(huán)境中，患者機(jī)體對腫瘤的免疫應(yīng)答和炎性反應(yīng)平衡被打破，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展，導(dǎo)致預(yù)后較差。臨床研究也表明，NLR升高是影響多種惡性腫瘤如胃癌、結(jié)腸癌及肝細(xì)胞癌等預(yù)后的獨(dú)立危險因素。NLR檢測標(biāo)本獲取方式簡單，無需增加患者負(fù)擔(dān)。本研究對射波刀治療前后NLR進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)射波刀治療后第3天NLR水平高于治療前，提示放射治療對肝細(xì)胞癌患者體內(nèi)炎癥水平有著較為明顯的影響。同時，本研究還觀察了NLR水平高低對于射波刀療效的影響，通過分組比較了射波刀治療前高NLR組及低NLR組生存時間的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前低NLR組比高NLR組生存時間延長3.9個月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，肝外轉(zhuǎn)移、門靜脈癌栓、NLR是影響肝細(xì)胞癌患者射波刀治療后生存時間的獨(dú)立危險因素，由此可見射波刀前高NLR水平，使機(jī)體處于促瘤性炎性反應(yīng)與抗瘤性免疫反應(yīng)的失衡狀態(tài)，同時，肝外轉(zhuǎn)移、門靜脈癌栓會促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，縮短生存期。因此，臨床工作中肝細(xì)胞癌患者選擇肝臟射波刀治療時，必須嚴(yán)格把握其射波刀治療的禁忌證和適應(yīng)證，對具有較高炎癥水平的患者應(yīng)控制好其炎癥水平后再實(shí)施射波刀治療，而處于持續(xù)高水平炎癥狀態(tài)的患者則需要采取其他手段進(jìn)行治療[17]。

射波刀治療是原發(fā)性肝細(xì)胞癌的重要治療手段，但會造成暫時性全身炎性反應(yīng)。這種炎性反應(yīng)一方面可以達(dá)到抗腫瘤、自我修復(fù)的目的，另一方面炎癥水平較高也會影響預(yù)后，造成腫瘤復(fù)發(fā)[4]。中醫(yī)藥對于改善肝臟有創(chuàng)治療如TACE、射波刀、微波消融引起的炎性反應(yīng)有良好的作用[16]。本課題組下一步將考慮放療同時配合中藥或中成藥治療，在控制炎性反應(yīng)的同時，緩解治療中、治療后的不良反應(yīng)，改善預(yù)后，延長患者生存期。

4 結(jié) 論

NLR可以作為射波刀療效的監(jiān)測指標(biāo)。肝外轉(zhuǎn)移、門靜脈癌栓及高NLR水平均為肝細(xì)胞癌患者射波刀治療后生存時間的獨(dú)立危險因素，臨床可根據(jù)患者的NLR水平、是否發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移及門靜脈癌栓實(shí)施針對性治療。