小劑量右美托咪啶對(duì)瑞芬太尼停藥后痛覺(jué)過(guò)敏的抑制作用研究

陳曉君 郭瑞宏

摘 要：目的 觀察小劑量右美托咪啶對(duì)瑞芬太尼停藥后引起的痛覺(jué)過(guò)敏的抑制作用。方法 選擇日間腹腔鏡膽囊切除手術(shù)患者80例，ASAⅠ或Ⅱ級(jí)，隨機(jī)將受試者分為兩組，右美托咪啶組（D組，40例）和對(duì)照組（C組，40例）。兩組分別給予0.5ug/kg的右美托咪啶和等容量的生理鹽水30ml，記錄兩組患者拔管和蘇醒時(shí)間、要求鎮(zhèn)痛的患者人數(shù)、曲馬多用量和不良事件。由不知情護(hù)士分別于拔管后15 min、30 min、60min、120min對(duì)兩組患者進(jìn)行疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分、Ramsay評(píng)分。結(jié)果? 拔管時(shí)間兩組患者比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;蘇醒時(shí)間右美組略長(zhǎng)于對(duì)照組。右美組要求鎮(zhèn)痛患者的例數(shù)（11/40vs23/39）低于對(duì)照組（P <0.05）;VAS評(píng)分30min，60min，120min對(duì)照組高于右美組（P <0.05）;各時(shí)點(diǎn)Ramsay評(píng)分兩組患者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論 日間腹腔鏡膽囊切除手術(shù)應(yīng)用小劑量右美托咪啶可以有效預(yù)防瑞芬太尼麻醉后的痛覺(jué)過(guò)敏，但會(huì)延長(zhǎng)蘇醒時(shí)間。（P<0.05）。

關(guān)鍵詞：右美托咪啶;瑞芬太尼;腹腔鏡膽囊切除手術(shù);痛覺(jué)過(guò)敏

日間腹腔鏡下膽囊切除術(shù)已經(jīng)成為腹腔鏡膽囊切除手術(shù)的主要方式。作為一種快通道手術(shù)流程，對(duì)麻醉醫(yī)師在整個(gè)圍術(shù)期的工作提出了更高的要求。日間手術(shù)麻醉不僅要求患者蘇醒迅速，便于對(duì)其意識(shí)和神經(jīng)功能作出及時(shí)準(zhǔn)確地評(píng)估;而且要求患者無(wú)躁動(dòng)及呼吸抑制，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，提高醫(yī)療安全及患者的滿(mǎn)意度。瑞芬太尼是一種超短效的阿片受體激動(dòng)劑[1]。具有起效快、恢復(fù)快、無(wú)蓄積等優(yōu)點(diǎn)，增加了麻醉的可控性，可以持續(xù)靜脈滴注至手術(shù)結(jié)束而不易造成蘇醒延遲和呼吸抑制。已成為外科麻醉主要的阿片類(lèi)藥物[2]。但作為快通道麻醉藥物，停藥后鎮(zhèn)痛作用快速消失。導(dǎo)致血壓升高，心率增快，躁動(dòng)等，對(duì)患者恢復(fù)極為不利。瑞芬太尼大劑量應(yīng)用還會(huì)誘發(fā)疼痛加劇或痛覺(jué)異常的現(xiàn)象，即痛覺(jué)過(guò)敏，成為臨床上使用瑞芬太尼的主要顧慮[3][4]。以往多采用追加鎮(zhèn)痛藥或使用血管活性藥進(jìn)行干預(yù)，但易發(fā)生不宜喚醒，呼吸抑制，惡心嘔吐等情況，效果不甚理想，甚至延遲患者出院。右美托咪啶是新一代高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，其中樞性抗交感作用，可以產(chǎn)生一種近似自然睡眠的鎮(zhèn)靜作用[5];還具有一定的抗焦慮、鎮(zhèn)痛、利尿作用，對(duì)呼吸系統(tǒng)抑制作用輕微，對(duì)心、腎和腦等器官功能產(chǎn)生一定的保護(hù)特性[6]。本研究旨在觀察日間腹腔鏡膽囊切除手術(shù)結(jié)束前使用右美托咪啶減輕瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏的效果。

資料與方法

1.一般資料：選擇北京市密云區(qū)醫(yī)院2018年5月-2019年7月日間腹腔鏡膽囊切除手術(shù)患者80例，年齡為18～65歲，體重55～75kg之間，美國(guó)麻醉醫(yī)師學(xué)會(huì)分級(jí)I～Ⅱ級(jí)，按隨機(jī)分組表分為右美托咪啶組（D組，40例）和對(duì)照組（C組，40例）。患者神智清楚，無(wú)心肺疾患，無(wú)嚴(yán)重肝腎功能障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：神志不清、長(zhǎng)期使用大劑量鎮(zhèn)靜藥、老年癡呆以及緩慢性心律失常者、術(shù)后不能立即拔管者、吸毒酗酒有精神病史及嚴(yán)重肥胖者、對(duì)阿片類(lèi)藥物有禁忌者、不會(huì)或不方便操作病人自控鎮(zhèn)痛（PCA）的病人。

2.麻醉方法：術(shù)前評(píng)估在麻醉門(mén)診完成。所有患者簽署知情同意書(shū)并進(jìn)行視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）和Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分的講解和演示，以取得患者的理解和配合。術(shù)前常規(guī)禁食8 h，禁飲4 h，入室后開(kāi)放靜脈，建立液體通路，局麻下行橈動(dòng)脈穿刺置管，建立有創(chuàng)監(jiān)測(cè)。所有患者監(jiān)測(cè)心率（HR）、血壓（BP）、呼吸頻率（RR）、脈搏血氧飽和度（SpO2）、腦電雙頻譜指數(shù)（BIS）。待患者情緒穩(wěn)定，BIS無(wú)干擾后，分別行氣管插管全身麻醉，麻醉誘導(dǎo)采用芬太尼、丙泊酚和羅庫(kù)溴銨，插管后行機(jī)械通氣。術(shù)中維持采用瑞芬太尼0.1—0.2ug/kg/min和丙泊酚3-5ug/ml泵注，維持BIS40-60之間。待膽囊切除止血完畢后分別經(jīng)靜脈泵輸入鹽酸右美托咪啶定注射液0.5ug/kg 30mL持續(xù)輸注15min和等容量0.9%氯化鈉溶液30mL持續(xù)輸注15min。術(shù)中行血?dú)夥治?。手術(shù)結(jié)束前約30min，停止給予任何（瑞芬太尼除外的）麻醉性鎮(zhèn)痛藥和肌松藥;術(shù)畢給予新斯的明和阿托品以拮抗肌松藥殘留作用。術(shù)后鎮(zhèn)痛應(yīng)用PCA泵，芬太尼+托烷司瓊+生理鹽水。待患者神志清醒，呼吸肌力恢復(fù)滿(mǎn)意后拔除氣管內(nèi)導(dǎo)管，送麻醉恢復(fù)室（PACU）觀察，2小時(shí)后送返病房，第2天上午出院?；颊吒鶕?jù)隨機(jī)表法分為兩組：Dex組（D）和對(duì)照組（C）。試驗(yàn)藥物根據(jù)隨機(jī)分配表和“雙盲”原則提供。符合入選要求的病例，按手術(shù)時(shí)間順序依次編號(hào)，依隨機(jī)編號(hào)給患者用藥，每例患者對(duì)應(yīng)一個(gè)藥物編號(hào)。藥物配制方法：Dex（2mL）+48ml 0.9%的氯化鈉注射液稀釋成4?g/ml，由不直接參加臨床研究的護(hù)士按0.5ug/kg配制成30mL溶液;對(duì)照組為30mL生理鹽水溶液。兩組患者均于膽囊切除止血完畢后由不知藥物配方的麻醉醫(yī)生靜注相同容量溶液。

3.觀察指標(biāo)：記錄各時(shí)間點(diǎn)的SBP、DBP、HR、SPO2、BIS;患者蘇醒時(shí)間（停用麻醉藥至呼之睜眼的時(shí)間）、拔管時(shí)間（停用麻醉藥至拔出氣管導(dǎo)管的時(shí)間）、瑞芬太尼的總用量、出入量、要求鎮(zhèn)痛人數(shù)、蘇醒期的不良事件（包括惡心嘔吐、寒戰(zhàn)、躁動(dòng)等）。分別于蘇醒后15 min、30 min、60 min、120 min由不知情護(hù)士評(píng)估患者（1）鎮(zhèn)靜水平：Ramsay鎮(zhèn)靜程度評(píng)級(jí)：①不安靜，煩躁;②合作、安靜;③嗜睡，能聽(tīng)從指令;④睡眠狀態(tài)，可喚醒;⑤入睡，對(duì)刺激反應(yīng)緩慢;⑥深睡狀態(tài)，不能喚醒。（2）由另一不知情的麻醉護(hù)士對(duì)清醒患者進(jìn)行疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）。當(dāng)VAS評(píng)分>4分時(shí)，靜脈注射曲馬多1.5—2 mg/kg，必要時(shí)可重復(fù)給藥。記錄兩組患者拔管和蘇醒時(shí)間、要求鎮(zhèn)痛的患者人數(shù)、曲馬多用量、出入量和不良事件。分別于蘇醒后15 min、30 min、60min、120min進(jìn)行疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分、Ramsay評(píng)分。

4.術(shù)中事件：MAP下降超過(guò)25%或HR<50次/分，立即給予麻黃堿5mg或阿托品0.2mg。記錄其它藥物的使用情況及病人出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：本次實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析由SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件實(shí)現(xiàn)。所有計(jì)量資料均行正態(tài)性檢驗(yàn)，結(jié)果符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，不同組別間的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，結(jié)果符合非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)表示，不同組別間的比較采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)P<0.05時(shí)，認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.患者的一般資料：兩組患者的性別、年齡、身高、體重、麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、瑞芬太尼總用量比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），見(jiàn)表1。

（對(duì)照組中1例出血>2000ml，未計(jì)入統(tǒng)計(jì)范圍。）

2.拔管時(shí)間比較兩組患者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.114，P>0.05）;右美組蘇醒時(shí)間略長(zhǎng)于對(duì)照組（P=0.009，P<0.05）。右美組要求鎮(zhèn)痛例數(shù)（11/40vs23/39）低于對(duì)照組（P=0.009，P <0.05）;見(jiàn)表2。

3.拔管后30min，60min，120min 兩組患者VAS評(píng)分對(duì)照組高于右美組（P <0.05）;各時(shí)點(diǎn)Ramsay評(píng)分兩組患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3表4。

討論

日間手術(shù)（ambulatory surgery），指患者入院、手術(shù)和出院在1個(gè)工作日內(nèi)完成的手術(shù)，但不包括門(mén)診手術(shù)。日間腹腔鏡膽囊切除術(shù)已經(jīng)成為腹腔鏡下膽囊切除的主要方式 [7]。術(shù)前門(mén)診評(píng)估、術(shù)中快通道麻醉和術(shù)后快速恢復(fù)是日間手術(shù)成功實(shí)施的必要條件。作為一種快通道手術(shù)流程，對(duì)麻醉醫(yī)師在整個(gè)圍術(shù)期的工作提出了更高的要求 [8]。理想的日間手術(shù)快通道麻醉藥物應(yīng)具有誘導(dǎo)平穩(wěn)、起效快、恢復(fù)快、血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)、無(wú)蓄積、術(shù)后蘇醒迅速等特點(diǎn)。瑞芬太尼具有起效快、代謝快、無(wú)蓄積、蘇醒迅速等優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)廣泛應(yīng)用于日間手術(shù) [9]。但瑞芬太尼停藥后鎮(zhèn)痛作用快速消失，可能會(huì)誘發(fā)嚴(yán)重的術(shù)后疼痛，甚至疼痛異常的痛覺(jué)過(guò)敏現(xiàn)象，導(dǎo)致血壓升高、心率增快、躁動(dòng)等，影響患者的滿(mǎn)意率及恢復(fù)時(shí)間，需要在手術(shù)的適當(dāng)時(shí)機(jī)輔以藥物以完成有效的鎮(zhèn)痛治療[10]。右美托咪啶是一種高效、高選擇性的α2受體激動(dòng)劑。藍(lán)斑核是腦內(nèi)α2受體最密集的區(qū)域。右美托咪啶通過(guò)興奮藍(lán)斑核內(nèi)的α2A受體，降低交感活性，抑制去甲腎上腺素的釋放，產(chǎn)生劑量依賴(lài)性的鎮(zhèn)靜、催眠和抗焦慮作用。與傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜藥不同，右美托咪啶產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用的主要部位不在腦皮質(zhì)，其獨(dú)特的藥理學(xué)作用，不需要激活GABA系統(tǒng)即可產(chǎn)生一種類(lèi)似于自然睡眠的鎮(zhèn)靜狀態(tài)，患者易被言語(yǔ)刺激喚醒，刺激消失后又能很快進(jìn)入睡眠狀態(tài)[11]。右美托咪啶具有明顯的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、催眠和遺忘作用，能夠抗交感、抑制應(yīng)激反應(yīng)、易喚醒，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，對(duì)呼吸系統(tǒng)的抑制作用輕微，具有腦、心肌、腎臟保護(hù)作用，同時(shí)還能夠止涎，以及預(yù)防譫妄、躁動(dòng)等[12]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已表明右美托咪啶具有抗痛覺(jué)過(guò)敏的作用。本研究患者使用右美托咪啶，避免了嗎啡類(lèi)藥物呼吸抑制惡心嘔吐等缺點(diǎn)，利于對(duì)患者術(shù)后進(jìn)行評(píng)價(jià)，同時(shí)患者的安全性得以提高。本研究觀察日間腹腔鏡膽囊切除手術(shù)患者在膽囊切除止血完成后給予0.5ug/mg右美托咪啶后患者在PACU的情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者在PACU約2—3 h，要求鎮(zhèn)痛的人數(shù)右美組明顯少于對(duì)照組;兩組患者拔管時(shí)間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）;右美組蘇醒時(shí)間略長(zhǎng)于對(duì)照組，平均延長(zhǎng)約9.8min，不足以影響患者術(shù)后的評(píng)價(jià)。拔管后30min，60min，120min對(duì)照組VAS評(píng)分高于右美組（P <0.05）;各時(shí)點(diǎn)Ramsay評(píng)分差異兩組患者比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上所述，日間腹腔鏡膽囊切除手術(shù)瑞芬太尼麻醉后術(shù)畢前給予小劑量右美托咪啶可以有效減輕瑞芬太尼所致的痛覺(jué)過(guò)敏，減輕躁動(dòng)等不良反應(yīng)，同時(shí)不延長(zhǎng)拔管時(shí)間。

局限

本研究選擇北京市密云區(qū)醫(yī)院2018年5月-2019年7月日間腹腔鏡膽囊切除手術(shù)患者80例，按隨機(jī)表分為右美托咪啶組（40例）和對(duì)照組（40例），樣本數(shù)相對(duì)較小，右美組0.5ug/kg 30mL持續(xù)輸注15min，對(duì)照組同等容量的生理鹽水，方法比較單一，如條件允許，可分別給與0.2ug/kg，0.4ug/kg，0.6ug/kg，0.8ug/kg等多種劑量觀察。

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本文第一作者為陳曉君，通訊作者為郭瑞宏。