周星 姚新宇 栗玉珍

[摘要]目的：評價外用30%水楊酸聯(lián)合米諾環(huán)素對丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的療效。方法：選擇35例診斷為丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的患者，隨機(jī)選取半側(cè)面部作為試驗(yàn)側(cè)，在口服米諾環(huán)素（100mg，1次/d）基礎(chǔ)上，試驗(yàn)側(cè)外用30%超分子水楊酸治療，每2周治療1次，共3次，并聯(lián)合使用保濕劑（2次/d）;另一側(cè)作為對照側(cè)，在口服米諾環(huán)素的基礎(chǔ)上使用保濕劑，2次/d。在治療前及最后一次治療后2周進(jìn)行隨訪，通過炎癥性皮損計數(shù)、臨床醫(yī)師紅斑評估量表及MX18測定的皮膚紅斑指數(shù)E值來判斷皮膚炎癥程度。通過測定皮膚角質(zhì)層含水量、經(jīng)皮失水量等皮膚屏障相關(guān)指標(biāo)觀察水楊酸對表皮通透性的影響。結(jié)果：共納入患者35例，其中30例完成了試驗(yàn)，試驗(yàn)側(cè)整體療效優(yōu)于對照側(cè)，與對照側(cè)比較能更早地改善丘疹膿皰及紅斑，4周治療結(jié)束后，試驗(yàn)側(cè)紅斑程度評分、紅斑E值及TEWL改善優(yōu)于對照側(cè)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療4周后，試驗(yàn)側(cè)與對照側(cè)角質(zhì)層含水量較治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：30%超分子水楊酸聯(lián)合米諾環(huán)素治療玫瑰痤瘡，能夠最大程度地減輕患者慢性炎癥反應(yīng)，有助于丘疹膿皰及紅斑改善，同時在治療早期階段可促進(jìn)皮膚屏障功能的修復(fù)。

[關(guān)鍵詞]水楊酸;玫瑰痤瘡;皮膚屏障;炎癥;療效

[中圖分類號]R758.73+4? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2020）09-0014-04

Clinical Efficacy of Supramolecular Salicylic Acid Combined with Minocycline in the Treatment of Rosacea

ZHOU Xing1， YAO Xin-yu2， LI Yu-zhen3

[1.Department of Dermatology， Beijing No.6 Hospital，Beijing 100007，China; 2.Department of Dermatology （and Vennerology），Peking University First Hospital， Beijing Key Laboratory of Molecular Diagnosis on Dermatoses， National Clinical Research Center for Skin and Immune Disease，Beijing 100034，China; 3.Department of Dermatology，the 2nd Affiliated of Harbin Medical University， Harbin 150001，Heilongjiang，China]

Abstract： Objective The trail was designed as a split-face study to investigate the efficacy and safety of combined application of 30% salicylic acid and minocycline in papulopustular rosacea patients. Methods Thirty-five patients diagnosed as papulopustular rosacea were enrolled to this study. All the patients were instructed to take oral minocycline 100mg per day， combined with the medical moisturizing cream， twice per day. 30% salicylic acid was applied to the randomly allocated half-side of face （E-side） for three times at 2 weeks interval. The other side was noted as C-side. According to the number of inflammatory lesions， the subjective assessment of erythema severity by investigator and E value measured by MX18， we can evaluate the degree of inflammation. The water content of stratum corneum and the transepidermal water loss（TEWL） were measured to assess the barrier function. Results 30 of 35 subjects had completed this study. The overall curative effect on salicylic acid treatment side（E-side） is superior to control side（C-side）. Remarkable differences of the erythema E index， clinical erythema assessment scores， the water content of the treatment side were observed by the end of the therapy between E-side and C-side（P<0.05）， the TWEL on treatment side were better improved than those on the control side， but without significant differences（P>0.05）. Conclusion This study investigated that 100mg minocycline per day combined with 30% salicylic acid can minimize inflammation in rosacea patients and help facilitate the reduction of erythema， papules and pustules. Three-times at 2 weeks interval treatment with 30%salicylic acid can also improve skin barrier at early course of treatment.

Key words： supramolecular salicylic acid; rosacea; skin barrier function; inflammation;efficacy

玫瑰痤瘡是一種慢性、炎癥性皮膚病，目前全球發(fā)病率約5.5%，女性多于男性。由于玫瑰痤瘡反復(fù)發(fā)作，并出現(xiàn)損容性面部外觀，常常會引起患者出現(xiàn)抑郁、焦慮、社交障礙等問題，并嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與以下因素有關(guān)：皮膚屏障功能障礙、微生物感染、遺傳因素、免疫應(yīng)答異常、神經(jīng)免疫相互作用及神經(jīng)血管調(diào)節(jié)功能異常等[2]。本研究采用超分子水楊酸聯(lián)合鹽酸米諾環(huán)素對玫瑰痤瘡的療效展開研究，現(xiàn)報道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取2018年2月-2019年6月在筆者醫(yī)院治療的35例確診為丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者，入選者均簽署知情同意書，其中男3例，女32例，年齡20～45歲，平均（35.32±5.21）歲，病程2個月～3年，平均（8.51±3.63）個月。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)美國玫瑰痤瘡協(xié)會專家委員會提出的玫瑰痤瘡臨床分型標(biāo)準(zhǔn)，符合丘疹膿皰期玫瑰痤瘡診斷標(biāo)準(zhǔn);②同意進(jìn)行半側(cè)臉對照試驗(yàn)者，年齡18～60歲;③患者本人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對研究制劑中成分過敏者;②孕婦及哺乳期婦女以及在試驗(yàn)期間備孕者;③面部合并感染性、炎癥性、腫瘤性疾病者;④近3個月正在接受藥物或物理治療者;⑤依從性差不能及時復(fù)診者。本研究通過筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.3 治療方法：采取隨機(jī)面部自身左右對照的方法。①試驗(yàn)期間，每例患者均接受鹽酸米諾環(huán)素膠囊治療，每日口服100mg至研究結(jié)束，面部外用維生素E乳作為基礎(chǔ)治療，每日2次，至研究結(jié)束，共4周;②每晚睡前清潔面部后，試驗(yàn)側(cè)外用2%水楊酸凝膠型面膜，每次用量約2g，根據(jù)耐受程度保持5～10min后清水洗去。每2周治療1次，共治療3次，來門診接受治療。自行清潔面部，試驗(yàn)側(cè)外用30%超分子水楊酸試劑，每次取1g水楊酸試劑，均勻涂于面部丘疹膿皰處（眼周、唇周、鼻唇溝等部位使用凡士林軟膏做保護(hù)），開始計時，同時輕柔劃圈按摩，停留10min后清水沖洗試劑，如患者治療過程中出現(xiàn)不耐受或白霜反應(yīng)，立即清水沖洗。之后給予冰袋冷敷10min?；颊哂谌虢M第0周及第8周進(jìn)行隨訪。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 主觀評測：①面部炎癥皮損計數(shù)：以鼻正中線為界，分別計數(shù)左右兩側(cè)面部紅色炎癥性丘疹及膿皰數(shù)目;②面部紅斑主觀評價：采用臨床醫(yī)師紅斑評估量表（CEA）對左右側(cè)面部紅斑程度進(jìn)行評分[3]。

1.4.2 無創(chuàng)皮膚檢測：①紅斑處血紅素測定：用Mexameter MX18皮膚黑素和血紅素測試儀（德國Courage+Khazaka Electronic GmbH公司）測量左右兩側(cè)面部紅斑皮損區(qū)皮膚紅斑指數(shù)E值，相同部位測量5次，取平均值;②角質(zhì)層含水量：用Corneometer CM825 皮膚水分測試儀（德國Courage+Khazaka Electronic GmbH公司）測量面部對稱區(qū)域角質(zhì)層含水量，相同位置測量3次，取平均值;③經(jīng)皮失水量：用Corneometer CM825 皮膚水分測試儀（德國Courage+Khazaka Electronic GmbH公司）測量面部對稱區(qū)域經(jīng)皮失水量（TEWL），相同位置測量5次，取平均值。

1.5 安全性評價：由同一研究者詢問患者在產(chǎn)品使用過程中是否出現(xiàn)疼痛、瘙癢、燒灼等癥狀，客觀評價治療時紅斑、腫脹癥狀，并記錄嚴(yán)重程度。每次隨訪時詢問患者研究期間是否出現(xiàn)不適，如脫屑、緊繃、刺痛、瘙癢、燒灼、腫脹、結(jié)痂、色素沉著等，記錄所有不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析：采用20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料符合正態(tài)分布用（x?±s）表示，非正態(tài)分布用四分位數(shù)表示，計數(shù)和登記資料用例數(shù)、百分?jǐn)?shù)表示。試驗(yàn)側(cè)及對照側(cè)使用前后各指標(biāo)的改變程度記為Δ，同一測試指標(biāo)Δ之間兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。定義所有檢驗(yàn)均為當(dāng)P<0.05時差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]：療效評估根據(jù)患者面部紅斑、丘疹、膿皰情況進(jìn)行評分，皮損面積為上述各項積分之和。痊愈：療效指數(shù)為100%;顯效：療效指數(shù)75%～99%;好轉(zhuǎn)：療效指數(shù)50%～74%;無效：療效指數(shù)<50%（包括皮損改善或皮損加重）。療效指數(shù)=治療前后積分差值/治療前皮損積分×100%。有效率=（痊愈+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2? 結(jié)果

2.1 患者基本情況：入選35例丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者，共30例完成所有隨訪，其中2例因故不能隨訪，3例因不能堅持口服藥物而失訪。

2.2 臨床療效比較：對照側(cè)總有效率為63.33%，試驗(yàn)側(cè)總有效率為83.33%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。典型病例治療前后見圖1～3。

2.3 面部兩側(cè)炎癥性皮損計數(shù)比較：2周時，試驗(yàn)側(cè)與對照側(cè)炎癥性皮損數(shù)目均較基線有所下降，其中試驗(yàn)側(cè)下降程度更明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;4周時，兩側(cè)炎癥性皮損數(shù)目均較基線明顯下降，兩側(cè)下降程度比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.4 紅斑指數(shù)E值比較：2周時，試驗(yàn)側(cè)與對照側(cè)紅斑指數(shù)E值較基線有所下降，其中試驗(yàn)側(cè)比對照組下降程度更明顯，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;4周時，試驗(yàn)側(cè)與對照側(cè)炎癥性皮損數(shù)目均進(jìn)一步下降，與基線水平相比，試驗(yàn)側(cè)較對照側(cè)下降程度更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.5 臨床醫(yī)師紅斑評估量表評分比較：2周時，實(shí)驗(yàn)側(cè)與對照側(cè)紅斑評分均有所下降，其中，試驗(yàn)側(cè)紅斑評分下降程度較對照側(cè)更明顯，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;4周時，試驗(yàn)側(cè)與對照側(cè)紅斑評分均進(jìn)一步下降，與基線水平相比，試驗(yàn)側(cè)較對照側(cè)下降程度更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.6 角質(zhì)層含水量比較：2周時，試驗(yàn)側(cè)與對照側(cè)角質(zhì)層含水量均較基線有所升高，其中試驗(yàn)側(cè)升高程度更明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;4周時，試驗(yàn)側(cè)與對照側(cè)角質(zhì)層含水量均較基線進(jìn)一步升高，試驗(yàn)側(cè)與對照側(cè)下降程度比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.7 經(jīng)皮失水量比較：2周時，試驗(yàn)側(cè)與對照側(cè)經(jīng)皮失水量較基線均有下降，其中試驗(yàn)側(cè)下降更明顯，兩側(cè)下降程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;4周時，實(shí)驗(yàn)側(cè)與對照側(cè)經(jīng)皮失水量進(jìn)一步下降，其中，試驗(yàn)側(cè)較基線水平下降更明顯，但兩側(cè)下降程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表4。

2.8 安全性評價：30例患者完成隨訪，外用2%水楊酸面膜均未出現(xiàn)疼痛、瘙癢、燒灼等不耐受反應(yīng)，其中1例患者在第1次外用30%水楊酸換膚時出現(xiàn)燒灼刺痛感，立即停用，采用冷噴15min后，患者自訴燒灼刺痛感可緩解，在第2次換膚時未出現(xiàn)不適癥狀，換膚治療后有2例患者訴出現(xiàn)面部干燥脫屑，加強(qiáng)外用護(hù)膚霜后，1周后可緩解，未出現(xiàn)刺痛、瘙癢、燒灼、腫脹、結(jié)痂及色素沉著等不良反應(yīng)。

3? 討論

玫瑰痤瘡是一種慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，臨床主要表現(xiàn)為面中部陣發(fā)性潮紅、持久性紅斑、口周或鼻部毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹、膿皰及增生肥厚等[5-6]。臨床可分為四種類型：紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型（Ⅰ型）、丘疹膿皰型（Ⅱ型）、肥大增生型（Ⅲ型）、眼型（Ⅳ型）[7-8]。目前玫瑰痤瘡的治療主要針對玫瑰痤瘡發(fā)病的各環(huán)節(jié)：抗蠕形螨、抗炎、抗血管生成及增生等方面進(jìn)行治療[9]。臨床一般采用抗生素及維甲酸類藥物，同時配合激光治療。由于口服抗生素易導(dǎo)致耐藥性的增加，而口服維甲酸類藥物更是容易對患者產(chǎn)生很多不良反應(yīng)，因此探索一種安全可靠、不良反應(yīng)較少的治療方法十分必要。

水楊酸是一種天然活性成分，具有脂溶性，存在于許多植物中，已被臨床廣泛應(yīng)用于痤瘡、皮膚光老化等炎癥性皮膚病的治療[10]。新型超分子水楊酸，采用超分子化技術(shù)，將水楊酸活性成分穩(wěn)定溶解于水中，同時具有緩釋作用，一定程度上降低了對皮膚的刺激，提高了局部使用的耐受性和安全性[11]。同時超分子水楊酸具有親脂性、雙向角質(zhì)調(diào)理作用以及殺菌等作用，能更好深入皮脂腺，有效抑制粉刺形成，起到抗炎作用[12]。

本研究顯示30例患者中單純口服米諾環(huán)素治療4周后的有效率為63.33%，采用米諾環(huán)素聯(lián)合30%水楊酸治療4周后有效率達(dá)83.33%，試驗(yàn)組治療效果明顯優(yōu)于對照組，因此將兩者聯(lián)合治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡彌補(bǔ)了單獨(dú)使用超分子水楊酸起效慢和口服抗生素副作用較多問題。

玫瑰痤瘡患者存在表皮屏障功能受損，可出現(xiàn)pH值和經(jīng)皮失水量升高，表皮含水量降低[13]，低濃度水楊酸具有改善皮膚屏障功能、抗炎、止痛等作用，對玫瑰痤瘡具有一定的治療效果[14]。研究發(fā)現(xiàn)[15]與正常對照組比較，丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者面中部經(jīng)表皮水分丟失增加，且乳酸反應(yīng)刺激實(shí)驗(yàn)呈高反應(yīng)性。

本研究發(fā)現(xiàn)，通過30%水楊酸化學(xué)換膚術(shù)聯(lián)合2%超分子水楊酸治療，玫瑰痤瘡患者試驗(yàn)側(cè)較對照側(cè)皮膚角質(zhì)層含水量明顯增加，經(jīng)皮失水量降低，進(jìn)而表明玫瑰痤瘡患者皮膚屏障功能較對照側(cè)有一定程度改善。水楊酸化學(xué)剝脫術(shù)還可增加角質(zhì)層水合作用，提高皮膚完整性，從而進(jìn)一步促進(jìn)皮膚屏障修復(fù)。已有研究發(fā)現(xiàn)[16]，采用30%水楊酸化學(xué)換膚術(shù)，能夠有效改善玫瑰痤瘡患者面部炎癥性皮損，減少丘疹及膿皰的數(shù)量，這與本研究結(jié)果一致。既往研究發(fā)現(xiàn)，30%水楊酸不僅能夠去除含有不成熟的角質(zhì)套膜（CE）的角質(zhì)層，同時還能刺激表皮基底層成熟，促進(jìn)角質(zhì)層成熟，提高角質(zhì)層的完整性[17]。

蠕形螨及局部反復(fù)感染被認(rèn)為是玫瑰痤瘡發(fā)病的危險因素之一，尤其是在丘疹膿皰型的發(fā)病中起著重要作用[18]。水楊酸具有廣譜殺菌作用，低濃度水楊酸時對細(xì)菌、真菌等均具有抑制作用，MV.Carranza等認(rèn)為水楊酸還可促進(jìn)蠕形螨的消除[19]。玫瑰痤瘡患者中TLR2表達(dá)上調(diào)，一方面可促進(jìn)KLK-5表達(dá)上調(diào)，另一方面還可作用于核因子κB（Nuclear factor-kappa B， NF-κB）及其下游信號通路，參與玫瑰痤瘡炎癥反應(yīng)[20]。水楊酸可通過抑制前列腺素合成，同時抑制NF-κB、AP-1等因子的作用，從而達(dá)到改善玫瑰痤瘡患者皮膚炎癥的作用[21]。

綜上所述，采用外用30%超分子水楊酸聯(lián)合鹽酸米諾環(huán)素（100mg/d）治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡療效明顯優(yōu)于單獨(dú)使用米諾環(huán)素治療，是一種起效快、效果好、不良反應(yīng)相對輕微、患者滿意度高的治療方案，值得臨床推廣。

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[收稿日期]2020-04-13

本文引用格式：周星，姚新宇，栗玉珍.超分子水楊酸聯(lián)合米諾環(huán)素治療玫瑰痤瘡療效觀察[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2020，29（9）：14-17.