朱樂民 鄭秋花

（1 貝克諾頓（浙江）制藥有限公司 浙江 嘉興 314033）

（2 嘉興市萬壽堂醫(yī)藥連鎖股份有限公司 浙江 嘉興 314000）

奧美拉唑腸溶片（Omeprazole Enteric-coated Tablets）是治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎和應激性潰瘍等常用藥物。奧美拉唑腸溶片屬于2015 版《中國藥典》收載的品種，產(chǎn)品需要遮光、密封、在陰涼干燥處保存。由于奧美拉唑腸溶片主藥遇光極易變色，需要通過包衣來進行避光，從而保證其質(zhì)量。同時包衣工藝參數(shù)設定和控制合理，利于產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定。本文就產(chǎn)品包衣生產(chǎn)工藝的參數(shù)進行如下研究。

1.奧美拉唑腸溶片及其特點

奧美拉唑腸溶片除去包衣后顯白色或類白色[1-2]。奧美拉唑化學名：本品為5-甲氧基2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-P比啶基）甲基」亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑。本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無臭；遇光易變色。在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在水中不溶，在0.1mol/L 氫氧化鈉中溶解[1]。

2.設備儀器與試藥

RC8MD 型智能藥物溶出儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；Agilent1260 型高效液相色譜儀（美國安捷倫公司）；FT-2000SE 型脆碎度測定儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；YD-20 型硬度測定儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；BT125D型電子天平（賽多利斯科學儀器(北京)有限公司）；小型濕法制粒機（常州市錢江干燥設備工程有限公司）；DHG-9140A 型電熱恒溫鼓風干燥箱（上海精宏實驗設備有限公司）；單沖壓片機（北京國藥龍立科技有限公司）；BY-300A 包衣機（上海黃海藥檢儀器有限公司）。奧美拉唑（桂林華信制藥有限公司，批號為170605）；羥丙甲纖維素（湖州展望藥業(yè)有限公司，批號20170426）；聚丙烯酸樹脂II（連云港萬泰醫(yī)藥材料有限公司，批號LT20170322），聚丙烯酸樹脂III（連云港萬泰醫(yī)藥材料有限公司，批號ST20170510）。奧美拉唑片芯（按2015 年版《中國藥典》（二部）標準生產(chǎn)，規(guī)格20mg，片芯重135mg，批號為170632）。

3.方法與結(jié)果

3.1 片芯生產(chǎn)

按處方稱取奧美拉唑、乳糖、羧甲基淀粉鈉、淀粉、微晶纖維素混合均勻，用4%的羥丙甲纖維素溶液潤濕后過24 目篩，在55℃的溫度條件下烘干。干顆粒通過24 目篩后與剩余的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合后壓片[3-4]。按2015 年版《中國藥典》（二部）檢測方法，對片芯進行如下項目檢測：外觀性狀、硬度和脆碎度、片重差異、含量及其含量均勻度、溶出度等指標。檢測結(jié)果：外觀性狀呈類白色、色澤均勻光潔完整；硬度適中、脆碎度0.03%；片重差異±4.5%；每片含奧美拉唑（C17H19N3O3S)為標示量的97.8%且含量均勻度符合規(guī)定；溶出度88.8%；片芯的平均片重135mg 符合包衣要求。片芯的質(zhì)量好壞會對包衣質(zhì)量的成功與否產(chǎn)生直接影響，如片芯在包衣過程中的磨損、片芯邊角出現(xiàn)破損等就會對腸溶衣層的耐酸力能產(chǎn)生影響[5-6]。

3.2 包衣操作

包衣液配置，隔離層包衣液配置將95%乙醇加純化水稀釋到60%，加入羥丙甲纖維素等物料攪拌溶解后過篩，得到固含量10%的包衣液。腸衣層配置先將聚丙烯酸樹脂II 和聚丙烯酸樹脂III 等物料在95%乙醇中攪拌溶解后過篩，得到固含量15%的包衣液。

包衣操作，先取片芯5kg 包隔離層，避免藥物與腸衣層接觸，隔離層增重6%；在隔離層基礎上繼續(xù)包腸溶衣，腸溶衣增重10%；隔離層包衣與腸溶衣層包衣生產(chǎn)操作過程中主要控制好排風、加熱、進風以及溫度等條件，避免粘片[7-8]。

4.包衣片耐酸力影響

4.1 包衣混懸液的PH 值對包衣片耐酸力的影響

包衣混懸液的PH 值分別選擇為6.2、6.6、7.1 和7.2 進行包衣，增重為10%，分別考察包衣片的耐酸力。實驗結(jié)果顯示，當包衣混懸液的PH 值為6.2 時偶有個別片出現(xiàn)變色導致耐酸力不符合規(guī)定；包衣混懸液的PH 值為6.6、7.1 和7.2 時耐酸力和溶出度均符合規(guī)定。當包衣混懸液的PH 值越高，包衣混懸液的分散均勻性越好，越有利于包衣膜均勻覆蓋在片芯表面[9-10]。PH值控制在6.6 ～7.2 之間對腸溶片的耐酸力和溶出度影響較小。

4.2 包衣溫度對包衣片耐酸力的影響

包衣溫度分別選擇為35℃、36℃、40℃、44℃、48℃，依法包衣，分別考察不同包衣溫度下包衣片的耐酸力和溶出度。結(jié)果顯示，當溫度小于35℃時，出現(xiàn)粘片且包衣過程中出現(xiàn)個別藥片表面變色；當包衣溫度高于48℃時，出現(xiàn)噴霧干燥，包衣片的片重差異、耐酸力和溶出度個體差異大。包衣溫度控制在36 ～44℃對包衣片的包衣均勻、耐酸力和溶出度具有較好的質(zhì)量穩(wěn)定性[11-12]。

4.3 包衣層的增重對包衣片耐酸力的影響

包衣片的耐酸力影響中，需要注意腸溶衣層的增重情況，讓片芯表面覆蓋腸溶衣層才會降低腸溶片因鹽酸溶液等侵襲而不變色[13-14]。包衣增重分別設定為8%、9%、10%、11%與12%，依法包衣。結(jié)果顯示，包衣增重小于8%時，包衣的材料就不能對片芯進行覆蓋，耐酸力實驗出現(xiàn)包衣片變色等情況，難以達到腸溶的標準。當包衣增重大于12%時，腸溶衣層出現(xiàn)厚薄不均勻，包衣片溶出度降低。包衣增重在9%～11%時，包衣片的耐酸力和溶出度幾乎無影響[15]。

5.結(jié)果

為了提升奧美拉唑腸溶片質(zhì)量，需要嚴格控制其包衣生產(chǎn)工藝的關鍵參數(shù)，如包衣混懸液PH 值控制在6.6 ～7.2 之間，包衣溫度控制在36 ～44℃，包衣增重為9%～11%，有利于包衣片受耐酸力和溶出度的影響，有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量。