小膠質(zhì)細(xì)胞與卒中后抑郁發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展*

呂友慧，王 豆，唐少雄，閆詠梅△

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)(咸陽(yáng) 712046)；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 腦病科(咸陽(yáng) 712000)

卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)被定義為中風(fēng)前不存在的抑郁癥，并在中風(fēng)的時(shí)間背景中發(fā)生。PSD可在卒中發(fā)病后不久出現(xiàn)，可在急性期或亞急性期后的數(shù)周和數(shù)月內(nèi)觀察到[1]。常見(jiàn)表現(xiàn)為焦慮、悲傷欲哭、情緒低落甚至自殺。自殺是精神疾病最嚴(yán)重的后果之一。自殺意念、自殺企圖及其他與自殺有關(guān)的行為，尤其是在抑郁過(guò)程中出現(xiàn)。小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)的免疫細(xì)胞，通過(guò)釋放炎癥介質(zhì)在腦炎癥中發(fā)揮重要作用，被認(rèn)為是導(dǎo)致抑郁癥和精神分裂癥等精神疾病的重要因素。近年來(lái)，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞被認(rèn)為可能是導(dǎo)致抑郁樣行為的細(xì)胞之一。本文以小膠質(zhì)細(xì)胞在卒中中的發(fā)病機(jī)制為切入點(diǎn)作一綜述，旨在探討小膠質(zhì)細(xì)胞與卒中后抑郁發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，以期為卒中后抑郁的治療提供參考。

1 小膠質(zhì)細(xì)胞

早期的形態(tài)學(xué)研究描述小膠質(zhì)細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)或激活狀態(tài)，它們的行為具有顯著程度的基礎(chǔ)可塑性。在發(fā)育中的大腦中，小膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)突起形成以及突觸重塑和可塑性所必需的[2]。而在成年中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，小膠質(zhì)細(xì)胞具有穩(wěn)態(tài)維持和監(jiān)視、神經(jīng)元和組織修復(fù)等功能，對(duì)清除損傷劑、凋亡細(xì)胞和錯(cuò)折疊蛋白具有重要作用[3-5]。按其分泌細(xì)胞因子的不同可分為兩種極化表型，即經(jīng)典激活型小膠質(zhì)細(xì)胞(M1型)與替代激活型小膠質(zhì)細(xì)胞(M2型)。其中，M1型小膠質(zhì)細(xì)胞占活化的小膠質(zhì)細(xì)胞的絕大多數(shù)，既可通過(guò)與神經(jīng)細(xì)胞直接接觸發(fā)揮吞噬作用造成損傷，也可被腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，干擾素 -γ(IFN-γ)等激活而誘導(dǎo)產(chǎn)生，并促進(jìn)白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白介素-4(IL-4)等炎性遞質(zhì)的合成與分泌，進(jìn)而引發(fā)免疫炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。M2型小膠質(zhì)細(xì)胞可被IL-4、IL-13 等刺激產(chǎn)生，并可釋放 IL-10 等抗炎因子[6]，從而達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)和神經(jīng)保護(hù)的功能?？傮w而言，活化的 M1型小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子具有潛在危害，而活化的 M2型小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)修復(fù)與可塑性中起著重要作用[7]。小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)缺血性卒中的發(fā)生發(fā)展具有雙重作用：主要表現(xiàn)在M1型MG產(chǎn)生促炎介質(zhì)，并進(jìn)一步發(fā)揮細(xì)胞毒性作用對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生損傷；相反，M2型小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)性重構(gòu)因子，對(duì)神經(jīng)元的修復(fù)和再生起到一定的促進(jìn)作用。在腦缺血發(fā)病早期，梗死灶周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞主要極化為M2型，隨著缺血缺氧加重則主要極化為M1型[8]。Wake等[9]在缺血腦組織中觀察到小膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元接觸的時(shí)間延長(zhǎng)，導(dǎo)致部分突觸結(jié)構(gòu)消失，提示小膠質(zhì)細(xì)胞可能參與腦缺血后的腦環(huán)路重建。由脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)參與的免疫炎癥反應(yīng)誘發(fā)的抑郁樣癥狀中，小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)激活的吲哚胺2, 3-雙加氧化酶 (indoleamine2, 3-dioxygenase, IDO) 參與抑郁狀態(tài)的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程[10]。

2 小膠質(zhì)細(xì)胞與炎癥

目前多數(shù)PSD理論認(rèn)為，PSD是由海馬神經(jīng)元再生障礙、炎性細(xì)胞因子存在、下丘腦-垂體-腎上腺軸紊亂、單胺缺乏、額葉神經(jīng)元損傷等潛在問(wèn)題引起的。其中，炎性細(xì)胞因子的存在與PSD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，多項(xiàng)研究[11-12]表明，細(xì)胞因子升高是導(dǎo)致PSD神經(jīng)細(xì)胞損傷的關(guān)鍵因素。急、慢性缺血狀態(tài)下小膠質(zhì)細(xì)胞活化是卒中后抑郁癥狀加重和卒中后記憶功能減退的關(guān)鍵[13]。研究[14]表明，在中風(fēng)的動(dòng)物模型中，白質(zhì)損傷和小膠質(zhì)細(xì)胞丟失與抑郁癥狀和認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。Keck等[15]研究表明，炎癥介質(zhì)特別是IL-1β，可能導(dǎo)致幼稚細(xì)胞感染，并導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞瘤的感染率增加。促炎細(xì)胞因子激活吲哚胺2，3-雙加氧酶，是一種酪氨酸途徑的起始酶，在這一過(guò)程中產(chǎn)生的神經(jīng)活性代謝物，包括喹啉酸和kynurenic酸，其與谷氨酸N-甲基-d-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體結(jié)合，這被認(rèn)為是卒中后抑郁潛在癥狀的神經(jīng)機(jī)制的一部分[16]。同時(shí)，由活化的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的Quin，是一種強(qiáng)效的興奮性毒素，具有神經(jīng)毒性、膠質(zhì)毒性和促炎作用[17]。因此，Quin水平的增加可能是導(dǎo)致卒中后抑郁癥患者神經(jīng)元丟失和海馬體積減少的潛在原因[18]。臨床研究[19]表明，米諾環(huán)素是一種第二代四環(huán)素，能在體內(nèi)和體外選擇性地抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活和M1極化。研究[20]報(bào)告稱，米諾環(huán)素可減輕局灶性或全腦缺血后的白質(zhì)損害，改善認(rèn)知功能。研究[21-22]還顯示，米諾環(huán)素在抑郁癥的臨床試驗(yàn)和動(dòng)物模型中具有良好的抗抑郁作用。

3 小膠質(zhì)細(xì)胞與色氨酸-kynurenine通道

與小膠質(zhì)細(xì)胞激活有關(guān)的重要生物學(xué)影響之一是色氨酸-kynurenine途徑的改變[23-24]。色氨酸-kynurenine途徑有多種神經(jīng)毒性代謝物：如3-羥基炔酸(3-HK)、喹啉酸(Quin)、黃嘌呤酸(XA)和神經(jīng)保護(hù)代謝產(chǎn)物：如苦參堿(KA)、苦參堿(PIC)[25]。3-羥基炔酸(3-HK)及其下游代謝產(chǎn)物(包括Quin)的合成主要發(fā)生在小膠質(zhì)細(xì)胞中；神經(jīng)保護(hù)代謝物主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生。關(guān)于如何控制或改變色氨酸-kynurenine通路中小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活的詳細(xì)機(jī)制尚未完全闡明，而小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的一些特異性酶被認(rèn)為起了一定的作用[23-24]。小膠質(zhì)細(xì)胞有多種酶，如kynurenine 3-單加氧酶(Kmo)，星形膠質(zhì)細(xì)胞也主要在色氨酸-kynurenine途徑中發(fā)揮重要作用。Steiner等[26]報(bào)道稱，與非精神對(duì)照者相比，抑郁癥患者小膠質(zhì)細(xì)胞Quin的表達(dá)增加。Serafini等[27]研究顯示，抑郁癥自殺患者海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞Quin表達(dá)減少。此外，另一項(xiàng)死后腦研究表明，不僅Quin表達(dá)下降，且吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)和色氨酸-2，3-雙加氧酶(Tdo)在抑郁癥患者腹外側(cè)前額葉皮質(zhì)中的表達(dá)也下降。吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)和色氨酸-2，3-雙加氧酶(Tdo)在色氨酸-kynurenine途徑上將Trp降解為kyn，通過(guò)上調(diào)色氨酸降解來(lái)減少5-羥色胺的產(chǎn)生。因此，神經(jīng)活性代謝物在這個(gè)途徑中的不平衡通過(guò)小膠質(zhì)細(xì)胞，可能參與自殺的生物學(xué)過(guò)程。研究[16]證明，kynurenine通路的失調(diào)，卒中后抑郁自殺未遂者，炎癥細(xì)胞因子的增加會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的癥狀。因此，患有kynurenine通路失調(diào)的患者在炎癥狀態(tài)下易出現(xiàn)抑郁癥狀，從而導(dǎo)致過(guò)度分泌NMDA受體激動(dòng)劑喹啉酸，這項(xiàng)研究提供了一個(gè)神經(jīng)生物學(xué)框架來(lái)支持使用NMDA受體拮抗劑進(jìn)行抑郁癥的治療。

4 小膠質(zhì)細(xì)胞與卒中后抑郁的相關(guān)性

炎性細(xì)胞因子與kynurenine通路失調(diào)的患者在炎癥狀態(tài)下易出現(xiàn)抑郁癥狀。當(dāng)缺血性腦損傷發(fā)生后，活化后的小膠質(zhì)細(xì)胞其膜上的末端α-半乳糖鏈構(gòu)象改變，P55表達(dá)增加，TNF-α活性上升，主要由受損局部的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生[28]。謝瑱等[29]研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3-caspase-1通路所代表的炎癥反應(yīng)過(guò)程與卒中后抑郁的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，而通過(guò)干預(yù)與其密切相關(guān)的NMDA受體，可調(diào)節(jié)NLRP3相關(guān)的炎癥反應(yīng)，從而進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)對(duì)卒中后抑郁情緒的調(diào)控。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，NLRP3炎癥小體主要在海馬和其他參與情緒調(diào)節(jié)的腦區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，陳敏等[30]研究發(fā)現(xiàn)，阻斷NLRP3可逆轉(zhuǎn)應(yīng)激引起的小鼠外周血和腦組織的IL-1β增加，同時(shí)也可消除小鼠的抑郁樣行為。研究[31]發(fā)現(xiàn)，在炎癥狀態(tài)下，色氨酸-kynurenine代謝途徑與抑郁癥有密切關(guān)系。Kang等[32]以200 mg/kg劑量的人參總皂苷干預(yù)LPS誘導(dǎo)的抑郁癥動(dòng)物模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)人參總皂苷可明顯減輕抑郁樣行為，并能顯著降低LPS介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥因子IL-1β、IL-6水平和IDO酶的表達(dá),從而使色氨酸-kynurenine/色氨酸(KYN/Trp)轉(zhuǎn)化率下降,減少毒性代謝產(chǎn)物喹啉酸的含量。胡霜等[33]在小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn) ,石菖蒲組不動(dòng)時(shí)間顯著縮短, 說(shuō)明石菖蒲具有一定的抗抑郁作用，其可能是因?yàn)槭牌岩种屏松彼?kynurenine中NMDA受體的過(guò)度激活, 從而產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。

5 小結(jié)與展望

當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境遭到破壞時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活化誘發(fā)抑郁癥的主要途徑有：1)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌促炎因子，引發(fā)炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生神經(jīng)毒性：2)與小膠質(zhì)細(xì)胞激活有關(guān)的重要生物學(xué)影響之一：色氨酸-kynurenine途徑的改變，產(chǎn)生的神經(jīng)毒性代謝物影響小膠質(zhì)細(xì)胞的活動(dòng)；3)干預(yù)小膠質(zhì)細(xì)胞-炎癥-色氨酸-kynurenine代謝途徑，可能成為抗抑郁藥物的機(jī)制之一。因此如何通過(guò)藥理學(xué)或非藥理學(xué)手段改變小膠質(zhì)細(xì)胞活性使其到達(dá)穩(wěn)態(tài)，將是今后研究的重點(diǎn)，這也可為卒中后抑郁的靶向治療提供一個(gè)新的思路。