附子治療惡性腫瘤的歸納與展望*

李 亮，王 強(qiáng)，周 潔

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院中醫(yī)經(jīng)典病房，天津 300250；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，天津 300250）

惡性腫瘤目前已成為威脅人類生命健康的重要疾病，據(jù)全球腫瘤流行病（GLOBOCAN）數(shù)據(jù)，2018年全球惡性腫瘤男女、各年齡段合計(jì)新發(fā)病例約1 808萬例，死亡病例約956萬例[1]。目前，西醫(yī)學(xué)治療惡性腫瘤多采用手術(shù)、放化療、靶向治療及免疫治療等方法，在獲得顯著療效的同時(shí)也帶來諸多嚴(yán)重不良反應(yīng)，進(jìn)一步降低患者生活質(zhì)量，影響生存期。惡性腫瘤屬于中醫(yī)學(xué)“積聚”“癥瘕”等范疇，臨床辨證施治，多采用益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、攻毒祛邪、活血化瘀等治則治法治療；而溫陽法在治療惡性腫瘤中有著不可或缺的作用，尤其是溫陽代表藥物附子的應(yīng)用，效如桴鼓。

1 理論研究基礎(chǔ)

惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體陽氣盛衰關(guān)系密切。腫瘤的發(fā)生是“陰成形”的過程，究其原因則是“陽化氣”失調(diào)。陽氣是維持人體臟腑功能活動(dòng)正常運(yùn)轉(zhuǎn)的重要精微物質(zhì)。氣血精津的生成、運(yùn)化、敷布有賴于陽氣的溫化推動(dòng)，陽虛不溫不化，濁邪內(nèi)蘊(yùn)，痰濕凝聚，日久氣滯、血瘀等相互搏結(jié)，郁積而變生癌腫。陽氣具有固衛(wèi)肌表、抵御外邪、溫煦推動(dòng)的作用。在《周易》崇陽思維影響下，《黃帝內(nèi)經(jīng)》重視陽氣主導(dǎo)地位[2]，“凡陰陽之要，陽密乃固”，“陽氣者，若天與日，失其所則折壽而不彰”，“積之始生，得寒乃生，厥乃成積”?！帮L(fēng)雨寒熱得虛，邪不能獨(dú)傷人。卒然逢疾風(fēng)暴雨而不病者，蓋無虛，故邪不能獨(dú)傷人?！笨梢?，陽氣不足，溫煦推動(dòng)作用減弱，氣血津液滯澀不暢，內(nèi)生寒凝痰濁水濕，則為腫瘤發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)提供重要條件[3]。加之惡性腫瘤纏綿難愈，“五臟之傷，窮必及腎”，腎為先天之本，水火之宅，元陰元陽所在。張景岳云“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人多有積聚之病。蓋脾虛則中焦不運(yùn)，腎虛則下焦不化，正氣不行則邪滯得以居之”。綜上可知，陽虛是腫瘤發(fā)生發(fā)展的主導(dǎo)因素，溫陽化氣功能的恢復(fù)是腫瘤治療的關(guān)鍵。因此附子的應(yīng)用是惡性腫瘤重要的治療方略。

2 附子抗腫瘤機(jī)制

2.1 中醫(yī)古籍記載 通過對(duì)1995—2015年中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫及Pubmed數(shù)據(jù)庫中溫陽法治療惡性腫瘤的中英文文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，經(jīng)過篩選以溫陽法為治療方法的方劑共86首，86首方劑包含156味中藥，溫陽藥物使用頻次第一位為附子[4]。附子出自《神農(nóng)本草經(jīng)》中“主破癥堅(jiān)、積聚、血瘕，寒濕踒躄……”《名醫(yī)別錄》補(bǔ)治“腰脊風(fēng)寒，心腹冷痛……為百藥之長”。兩書重點(diǎn)論述附子散寒止痛、活血破癥功能?！毒霸廊珪犯爬椤澳艹砝锍梁瓬刂袕?qiáng)陰，暖五臟，回陽氣，除心腹疼痛，寒邪濕氣，陰疽癰毒”。《醫(yī)學(xué)啟源》記載附子“去臟腑沉寒，補(bǔ)助陽氣不足，溫暖脾胃”。《珍珠囊》記錄附子“除脾濕腎寒，補(bǔ)下焦陽虛”。在以烏頭為主藥的古方劑中，草烏頭丸和牡蒙丸，溫白丸和小烏頭丸，烏喙丸、痞氣丸，加減肥氣丸，可溫經(jīng)解凝散結(jié)，除寒濕散痼結(jié)，治療積結(jié)冷聚的虛損類疾病。

2.2 現(xiàn)代藥理研究 經(jīng)現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，附子[5]可對(duì)腫瘤細(xì)胞有直接殺傷作用，機(jī)制如下。

2.2.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖 惡性腫瘤細(xì)胞新陳代謝旺盛，抑制腫瘤細(xì)胞增殖為治療直接方式。腫瘤發(fā)生過程中，有兩種重要的供能方式：糖酵解和線粒體氧化[6]。在低氧條件下，低氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）為高表達(dá)狀態(tài)，通過調(diào)控下游誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）等增強(qiáng)糖酵解，促使腫瘤生長。附子理中湯可降低HIF-1α的表達(dá)，抑制腫瘤生長[7]。在肺癌模型中附子能夠改善肺癌小鼠的外觀、體溫、外耳循環(huán)變化，加快能量代謝，使血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)得以改善，顯著縮小皮下移植瘤體積，抑瘤率高達(dá)25%[8]。而附子總生物堿可改善乳腺癌小鼠畏寒喜暖、蜷縮少動(dòng)等陽虛癥狀，升高血雌二醇和孕酮激素水平。肝癌患者的外周血單核細(xì)胞可被附子多糖誘導(dǎo)分化為樹突狀細(xì)胞，進(jìn)而加強(qiáng)T淋巴細(xì)胞殺傷能力[9]。

2.2.2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 因腫瘤細(xì)胞凋亡受抑制，腫瘤細(xì)胞可以無節(jié)制生長。烏頭堿[10]能顯著抑制胃癌SGC-7901細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞株（HepG2）、人宮頸癌細(xì)胞株（Hela）、人肺癌細(xì)胞株（A549細(xì)胞）、人乳腺癌細(xì)胞株（MCF－7）、人腸癌細(xì)胞株（SW480）、人胰腺癌細(xì)胞（miapaca-2）[11]凋亡。

2.2.3 抑制腫瘤細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移 腫瘤治療的一個(gè)重要方面為抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移或控制已經(jīng)擴(kuò)散的腫瘤細(xì)胞。磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信號(hào)通路過度激活是影響腫瘤細(xì)胞高侵襲、高轉(zhuǎn)移的首要因素，轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）/SMAD2/3信號(hào)通路是調(diào)控惡性腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散轉(zhuǎn)移機(jī)制的重要途徑，并調(diào)控下游上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）因子Snail、Zeb、E-cantein，參與血管生成因子（VEGF）等的反饋調(diào)控[12-14]。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)烏頭湯可影響TNF-α和PI3K/AKT信號(hào)通路，對(duì)乳腺癌、腸癌、前列腺癌、肺癌、胃癌和骨肉瘤等腫瘤細(xì)胞的黏附和遷移起到明顯抑制作用[15]。

2.2.4 提高機(jī)體免疫功能 提高腫瘤患者的免疫功能可在一定程度上調(diào)動(dòng)機(jī)體自身的抗腫瘤能力。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，通過腹腔和灌胃給藥，附子粗多糖和酸性多糖可以加強(qiáng)機(jī)體的免疫細(xì)胞活性，促使腫瘤細(xì)胞凋亡，調(diào)控癌基因的表達(dá)，延長Hepal-6[16]、S180和H22[17]荷瘤小鼠的存活時(shí)間。適當(dāng)濃度的附子多糖在體外實(shí)驗(yàn)可以有效誘導(dǎo)肝癌外周血單核細(xì)胞分化為樹突狀細(xì)胞，使細(xì)胞增殖為成熟表型，從而活化T淋巴細(xì)胞，激發(fā)腫瘤免疫[18]。

2.2.5 影響腫瘤相關(guān)信號(hào)通路 對(duì)附子進(jìn)行基因/蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建及靶點(diǎn)選擇，對(duì)附子的主要化合物和主要作用基因、主要作用疾病進(jìn)行聚類和映射，利用BATMAN-TCM、Cytoscape進(jìn)行作圖。結(jié)果提示附子對(duì)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK1）、信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白（STAT3）、轉(zhuǎn)錄激活蛋白（EP300）、轉(zhuǎn)錄因子（CEBPB）、表皮生長因子受體（EGFR）、熱休克蛋白（HSP90AA）等蛋白進(jìn)行作用，信號(hào)通路主要集中在P38/MAPK等[8]。通過TCMDatabase、BioSystems、Uniprot等數(shù)據(jù)庫，對(duì)加味附子理中湯進(jìn)行研究[19]，發(fā)現(xiàn)其抑制肺癌細(xì)胞（LLC）小鼠作用機(jī)制可能與調(diào)控TGF-β1/SMAD2/3、Gli/Hedgehog信號(hào)通路有關(guān)，其中附子作用的基因多達(dá)132個(gè)。此外，加味附子理中湯通過調(diào)控WNT/β-catenin信號(hào)通路[20]，將 β-鏈蛋白（β-catenin）降解，使絲氨酸/蘇氨酸激酶（GSK-3β）突變，引起β-catenin蛋白水平增加，進(jìn)一步刺激下游靶基因（c-myc、cyclinD1、MMPs）的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)抑瘤作用。

3 應(yīng)用研究

附子不但在腫瘤本身的辨治上療效顯著，而且在緩解腫瘤治療并發(fā)癥方面的作用亦不容小視。

3.1 理論應(yīng)用 王亞坤等[21]秉溫陽益氣法以“養(yǎng)虛”，用附子“溫”人體之“陽”，將腫瘤有形之邪，蒸騰氣化為無形。王云啟教授認(rèn)為腫瘤的發(fā)病機(jī)制是陽氣虧虛，痰毒瘀邪積聚成形，以溫陽為治療準(zhǔn)則，配合臟腑、三焦辨證，從根本上調(diào)整患者的陰寒體質(zhì)，使氣血得運(yùn)，抑制腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移[22]。

3.2 臨床應(yīng)用

3.2.1 癌因性疲乏 周潔教授辨證施治惡性腫瘤化療后疲乏無力、周身水腫。常用中藥附子，并在溫陽的基礎(chǔ)上加減配合升降散，調(diào)節(jié)全身氣機(jī)，恢復(fù)升清降濁，療效顯著[23-24]。王笑民宗“陽虛毒聚”理論，施方以附子為主，辨證施治，改善寒痰瘀血與癌毒膠著狀態(tài)，恢復(fù)正氣，抑制邪氣[25]。

3.2.2 惡性胸腹水 “扶陽派”辨證治療胰腺癌晚期腹水善用附子純陽之品，取得良好療效[26]。曹建雄善用附子治療卵巢癌惡性腹水，經(jīng)治療復(fù)查彩超示：未見明顯腹腔積液[27]。

3.2.3 對(duì)腫瘤標(biāo)志物影響 經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究附子理中湯加減對(duì)脾腎陽虛型胃癌術(shù)后化療患者的血清腫瘤標(biāo)志物（CYFRA21-1、HE4、Pentraxin-3、TTF-1）[28]影響明顯；同時(shí)，經(jīng)附子治療后CEA、CA125[27]水平較治療前下降。

3.2.4 癌性發(fā)熱 晚期惡性腫瘤發(fā)熱患者予以附子為主的麻黃附子細(xì)辛湯加減輔助治療，體溫可明顯下降，其具體作用機(jī)制可能與抗炎、免疫調(diào)節(jié)相關(guān)[29]。趙秀芹等[30]運(yùn)用附子治療晚期癌性發(fā)熱患者60例，在癥狀改善及卡氏評(píng)分方面均有顯著療效。

3.2.5 化療后骨髓抑制 中藥溫陽臍敷方（以附子為主藥）與地榆升白片對(duì)照治療，結(jié)果顯示：中藥臍敷方可顯著升高白細(xì)胞計(jì)數(shù)，改善臨床癥狀[31]。張梅蘭等[32]運(yùn)用附子為主的方劑治療化療后骨髓抑制，與皮下注射升白針進(jìn)行對(duì)照。結(jié)果顯示治療組維持白細(xì)胞正常以上的時(shí)間長，臨床癥狀改善明顯。蔡德珺等[33]臨床觀察附子為主的方劑對(duì)中晚期直腸癌化療后骨髓抑制的臨床療效，顯示在化療前后口服能夠減輕骨髓抑制，且在化療后第10天優(yōu)勢(shì)更明顯。

3.2.6 癌性疼痛 尚萬珂[34]辨證癌性疼痛為肝腎虧虛，陰寒凝滯，采用附子治療疼痛明顯緩解。程旭鋒等[35]觀察以附子為君藥白術(shù)附子湯加味聯(lián)合唑來膦酸治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床療效及安全性，結(jié)果顯示白術(shù)附子湯加味聯(lián)合唑來膦酸注射液能夠進(jìn)一步提高乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床療效，且安全性好，兩者聯(lián)合應(yīng)用可能具有協(xié)同增效作用。黃聰超等[36]臨床運(yùn)用大劑量附子（四逆湯）治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤疼痛，在阿片類藥物基礎(chǔ)上辨證施治，加用大劑量附子（四逆湯），轉(zhuǎn)移性骨腫瘤患者的疼痛、生存質(zhì)量、活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分明顯改善，且未發(fā)生不良反應(yīng)。

3.3 緩解治療并發(fā)癥 在治療癌痛的同時(shí)，阿片類相關(guān)性譫妄[37]、阿片類相關(guān)性便秘[38]接踵而至。黃東彬等[39]觀察附子湯結(jié)合羥考酮緩釋片治療骨轉(zhuǎn)移癌痛的療效，發(fā)現(xiàn)卡式評(píng)分明顯高于對(duì)照組。這是以附子溫?zé)嶂吠ㄟ_(dá)心陽以增強(qiáng)走竄作用，更有“留有一份陽氣，便留一份生機(jī)”的寓意，使患者耐受阿片類藥物。針對(duì)阿片類藥物相關(guān)性便秘（OIC）的治療，馬永劍等[38]臨床運(yùn)用大黃附子湯在改善便秘的同時(shí)，亦對(duì)癌性疼痛有所緩解，有助于控制甚至減少阿片類藥物的使用。

4 附子應(yīng)用的局限性

附子大毒，應(yīng)用不當(dāng)則出現(xiàn)中毒甚至死亡，故臨床上如何發(fā)揮附子最大功效的同時(shí)，減輕其毒副作用，是應(yīng)用時(shí)的重點(diǎn)關(guān)注問題。規(guī)范炮制、準(zhǔn)確辨癥、謹(jǐn)慎劑量、配伍得當(dāng)、煎煮適當(dāng)[40]，在發(fā)揮治療效果的同時(shí)，降低患者服用附子后中毒的可能。

5 展望

目前溫陽藥物治療腫瘤在臨床中沒有得到廣泛推廣，僅限于名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)，其原因可能與缺乏多中心、大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相關(guān)，因此大力開展針對(duì)抗腫瘤機(jī)制及成分的更深入研究，勢(shì)在必行。