楊曉霞 李國前 王杰華

摘要 目的：研究健脾生血片治療急性缺血性卒中合并缺鐵性貧血患者的臨床療效。方法：選取2017年3月至2018年5月福建省泉州市第一醫(yī)院收治的急性缺血性卒中合并缺鐵性貧血患者192例作為研究對象，隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組96例。觀察組給予健脾生血片治療，3片/次，3次/d，療程3個月;對照組給予生血寶合劑治療，15 mL/次，3次/d，療程3個月。比較2組患者相關(guān)指標(biāo)。隨訪發(fā)病后6個月殘疾率情況和發(fā)病后1年缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率及全因死亡率。結(jié)果：治療后3個月，觀察組貧血有效率顯著高于對照組（P<0.05）;觀察組血清IL-1β、TNF-α、CRP和hepcidin水平顯著下降（P<0.05），對照組治療后未顯著下降，觀察組炎性反應(yīng)遞質(zhì)水平顯著低于對照組（P<0.05）;觀察組RET、RBC、HGB水平均顯著上升（P<0.05），對照組治療后未顯著上升，觀察組血常規(guī)指標(biāo)顯著高于對照組（P<0.05）;觀察組血清鐵（SI）、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TS）顯著升高且與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;2組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;隨訪發(fā)病后6個月的殘疾率，觀察組顯著低于對照組（P<0.05）;隨訪發(fā)病后1年的缺血性卒中復(fù)發(fā)率，觀察組顯著低于對照組（P<0.05），隨訪后1年2組全因死亡率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：健脾生血片可有效治療急性缺血性卒中合并缺鐵性貧血且安全有效，值得臨床用于缺血性腦卒中及貧血的治療。

關(guān)鍵詞 健脾生血片;急性缺血性卒中;缺鐵性貧血

Abstract Objective：To study the clinical efficacy of Jianpi Shengxue Tablets in the treatment of patients with acute ischemic stroke and iron deficiency anemia.Methods：A total of of 192 patients with acute ischemic stroke and iron deficiency anemia admitted to Quanzhou First Hospital，F(xiàn)ujian between March 2017 and May 2018 were selected as the research objects and were randomly divided into an observation group and a control group，with 96 cases in each group.The observation group was given Jianpi Shengxue Tablets treatment，3 tablets/time，3 times/d，for 3 months; the control group was given Shengxuebao mixture treatment，15 mL/time，3 times/d，for 3 months.The related indexes of the 2 groups was compared.The rate of disability after 6 months of onset and the recurrence rate of ischemic stroke 1 year after onset and all-cause mortality were followed up.Results：At 3 months after treatment，the anemia of the observation group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）.The levels of serum IL-1β，TNF-α，CRP and hepcidin were significantly decreased in the observation group（P<0.05）.The control group did not decrease significantly after treatment，and the inflammatory response transmitter level in observation group was significantly lower than the control group（P<0.05）; the RET，RBC，and HGB levels in the observation group increased significantly（P<0.05），and the control group did not significantly increase after treatment.The blood routine index of the observation group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）; the serum iron（SI）and transferrin saturation（TS）of the observation group were significantly increased and there was significant difference with the control group（P<0.05）; the difference in adverse reactions between the 2 groups was not statistically significant（P>0.05）; the disability rate of the observation group was significantly lower than that of the control group 6 months after the onset of follow-up（P<0.05）; the observation group was significantly lower than the control group（P<0.05）.The recurrence rate of ischemic stroke 1 year after the onset of follow-up was significantly lower in the observation group than in the control group（P<0.05）.There was no significant difference in all-cause mortality between the 2 groups at 1 year after the follow-up（P>0.05）.Conclusion：Jianpi Shengxue Tablets can effectively treat acute ischemic stroke with iron deficiency anemia and is safe and effective.It is worthy of clinical use in the treatment of ischemic stroke and anemia.

Keywords Jianpi Shengxue Tablets; Acute ischemic stroke; Iron deficiency anemia

中圖分類號：R242 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.22.020

卒中是嚴(yán)重危害人類健康的3大主要疾病之一，具有高發(fā)病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)。最新流行病學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，卒中已成為導(dǎo)致我國居民殘疾和死亡的主要疾病，每年我國大約有240萬新發(fā)卒中患者，110萬人死于卒中，1 110萬卒中幸存者，而這其中，急性缺血性卒中（Acute Ischemic Stroke，AIS）占80%，是卒中的主要類型[1]。腦卒中后遺癥為臨床所熟知，而腦卒中后貧血則未引起足夠重視。貧血有許多種病因，最常見的為缺鐵[2]。導(dǎo)致缺血性腦卒中后出現(xiàn)貧血的主要影響因素為IL-1β、TNF-α、C反應(yīng)蛋白（CRP）和鐵調(diào)素（Hepcidin）等細(xì)胞因子或炎性反應(yīng)因子的表達(dá)上調(diào)，或者出現(xiàn)促紅細(xì)胞生成素（EPO）的抵抗，造成機(jī)體的鐵利用障礙，出現(xiàn)貧血癥狀。臨床治療鐵缺乏或鐵利用障礙的主要手段是使用或不使用EPO，同時配合足量的口服或靜脈鐵劑，但這種治療可能會進(jìn)一步上調(diào)鐵調(diào)素等炎性反應(yīng)因子的表達(dá)，引起系統(tǒng)性潛在的心血管炎反應(yīng)，從而增加心血管隱患或?qū)е掳l(fā)生急性事件，故急性缺血性腦卒中合并缺鐵性貧血癥狀目前臨床治療手段未有效緩解癥狀[3]。除了化藥外，中藥在治療貧血方面表現(xiàn)出很好的療效，其中健脾生血片是治療貧血的中西藥復(fù)方制劑，屬治療貧血的國家三類新藥，有研究表明，健脾生血片的作用不會造成炎性反應(yīng)，并且還能抑制鐵調(diào)素的高表達(dá)[4]。因此本文探討健脾生血片比較生血寶合劑治療急性缺血性卒中合并缺鐵性貧血患者的臨床療效，為臨床治療缺鐵性貧血選擇合理的中成藥制劑提供依據(jù)，現(xiàn)將整個臨床研究報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月至2018年5月福建省泉州市第一醫(yī)院收治的急性缺血性卒中合并缺鐵性貧血患者192例作為研究對象，通過數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組96例。所有患者經(jīng)急診頭部CT或磁共振成像（MRS）確診為急性缺血性腦卒中合并缺鐵性貧血。觀察組年齡49～78歲，平均年齡（61.2±2.7）歲;體質(zhì)量指數(shù)（BMI）21～27 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（23.60±1.45）kg/m2。對照組年齡52～79歲，平均年齡（62.9±2.2）歲;體質(zhì)量指數(shù)（BMI）21～28 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（24.73±1.48）kg/m2。2組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究的設(shè)計(jì)和方案獲院倫理委員會通過，并得到患者或家屬書面授權(quán)同意。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》的標(biāo)準(zhǔn)診斷急性缺血性腦卒中[5]：1）急性、持續(xù)24 h以上的局灶性神經(jīng)功能缺失;2）得到CT和（或）MRI影像學(xué)確診支持;3）影像學(xué)檢查中排除了非血管性病因及腦出血。

貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]中的標(biāo)準(zhǔn)作為診斷依據(jù)：男、女性的血液Hb分別<120 g/L或<110 g/L;符合貧血的紅細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡≥18歲的急性缺血性腦卒中并貧血的確診患者;2）腦梗死發(fā)病在2周之內(nèi)，并接受住院治療的患者;3）若是復(fù)發(fā)性腦梗死，本次發(fā)病前，改良Rankin量表（Modified Rankin Scale，mRS）評分≤2分。4）發(fā)病前無認(rèn)知障礙及其他影響智力的神經(jīng)精神疾病患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）缺血性腦卒中未行影像學(xué)檢查明確為新發(fā)的患者;2）排除其他原因的腦栓塞如心源性或脂肪性腦栓塞;3）1個月內(nèi)既往有使用過抗貧血治療的患者;4）鐮刀形貧血病患者5）;伴肝腎功能不全的患者;6）消化道炎性反應(yīng)或消化性潰瘍的患者;7）伴惡性腫瘤或其他類型血液病患者;8）1個月內(nèi)發(fā)生過急性感染性疾病或慢性持續(xù)性免疫亢進(jìn)相關(guān)疾病者;9）不能有效溝通，不能正確理解或讀寫表格者;10）對治療藥物既往有過敏或發(fā)生過敏者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）未完成全程治療或隨訪失聯(lián)者;2）不按照規(guī)定的方案接受治療者;3）治療期間發(fā)生干擾性事件，如感染、失血等;4）任何原因主動或被動退出者。

1.6 治療方法 2組均給予相同的基礎(chǔ)治療，如吸氧、控制腦水腫、抗自由基、營養(yǎng)神經(jīng)、糾正水電解質(zhì)紊亂和防治感染等。觀察組在以上基礎(chǔ)治療之上口服或鼻飼健脾生血片（健民藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z19991066），3片/次，3次/d，連續(xù)服用3個月;對照組患者在基礎(chǔ)治療之上口服或鼻飼生血寶合劑（清華德人西安幸福制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20050770），15 mL/次，3次/d，連續(xù)服用3個月。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]中關(guān)于貧血臨床療效的標(biāo)準(zhǔn)，將臨床療效分為治愈、有效和無效3個等級。見表1。

1.8 觀察指標(biāo)

1.8.1 2組患者臨床療效比較 根據(jù)療效判定標(biāo)準(zhǔn)，對2組藥物治療3個月后的貧血治療療效進(jìn)行評價，并計(jì)算2組的總有效率。貧血總有效率=（治愈+有效）病例數(shù)/總病例數(shù)×100%。

1.8.2 治療前后血清鐵調(diào)素（Hepcidin）、血清IL-1β、血清TNF-α、血清CRP ELISA法測定治療前后患者的血清鐵調(diào)素、IL-1β、TNF-α和CRP，每36份標(biāo)本進(jìn)行一次批量檢測直至全部完成[7-8]。

1.8.3 治療前后血常規(guī)指標(biāo)變化情況 測定治療前后血紅蛋白（RBC）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（HGB）、網(wǎng)織紅細(xì)胞（RET）水平。

1.8.4 治療前后血清鐵代謝指標(biāo)變化情況 測定治療前后血清鐵（SI）、血清鐵蛋白（SF）、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TS）水平。

1.8.5 治療期間不良反應(yīng)情況 記錄治療期間各種藥物相關(guān)或可能相關(guān)的腹瀉、便秘、黑便等不良反應(yīng)情況。

1.8.6 隨訪2組殘疾率[9]、缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率和全因死亡率 記錄發(fā)病后6個月2組的傷殘情況，計(jì)算傷殘率，用改良的Rankin量表（mRS）和BI量表評價，將mRS評分≤2分或BI評分≥85分作為殘疾分界[10]，殘疾率=mRS評分≤2分或BI評分≥85分的人數(shù)/總?cè)藬?shù)×100%。

記錄發(fā)病后1年2組的復(fù)發(fā)例數(shù)，計(jì)算復(fù)發(fā)率和全因死亡率，復(fù)發(fā)率=（復(fù)發(fā)病例數(shù)/治愈病例數(shù)）×100%;全因死亡率=（死亡病例數(shù)/有效病例數(shù)）×100%

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，其中計(jì)數(shù)資料以（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

在治療3個月后隨訪，觀察組和對照組均無脫落病例。

在發(fā)病后6個月隨訪，觀察組因交通不便脫落2例，對照組療效不佳脫落3例。觀察組94例，對照組93例。在發(fā)病后12個月隨訪，觀察組因費(fèi)用高脫落2例，對照組費(fèi)用高脫落3例、療效不佳脫落2例。觀察組92例，對照組88例。

2.1 2組患者臨床療效比較 治療后3個月，觀察組抗貧血治療的有效率顯著高于對照組（P<0.05），分別為96.88%和89.58%。見表2。

2.2 血清鐵調(diào)素（hepcidin）、血清IL-1β、血清TNF-α、血清CRP變化情況 觀察組與對照組在治療前血清中的含量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療3個月后觀察組血清IL-1β、TNF-α、CRP和hepcidin水平相對于治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），對照組治療后未顯著下降（P>0.05），觀察組治療后各指標(biāo)水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 治療前后血常規(guī)指標(biāo)變化情況 觀察組與對照組在治療前RET、RBC、HGB水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療3個月后觀察組RET、RBC、HGB水平較治療前均顯著上升（P<0.05）;對照組治療后較治療前未顯著上升（P>0.05）;觀察組治療后RET、RBC、HGB水平顯著高于對照組（P<0.05）。見表4。

2.4 治療前后血清鐵代謝指標(biāo) 觀察組與對照組在治療前血清鐵（SI）、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TS）、血清鐵蛋白（SF）水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療3個月后觀察組SI和TS較治療前顯著升高（P<0.05），對照組SI、TS較治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療3個月后2組血清鐵蛋白（SF）治療后均未顯著升高，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

2.5 不良反應(yīng) 觀察到的藥物相關(guān)不良反應(yīng)包括惡心、腹瀉、便秘和黑便等，其中觀察組7例次，對照組11例次，2組不良事件總發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.981，P=0.322）。

2.6 隨訪2組殘疾率和缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率 隨訪發(fā)病后6個月觀察組殘疾率明顯低于對照組（P<0.05）;隨訪發(fā)病后1年觀察組缺血性卒中復(fù)發(fā)率顯著低于對照組（P<0.05）;隨訪后1年2組全因死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表6。

3 討論

缺血性腦卒中是最常見且發(fā)病率較高的腦血管疾病，致殘率高，后遺癥多，給患者個人、家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。貧血作為一種營養(yǎng)性疾病在老年人群中較為常見，同時貧血在與心腦血管疾病的關(guān)系中，與潛在疾病的死亡率、致殘率和較差的臨床表現(xiàn)密切相關(guān)。多數(shù)臨床研究還發(fā)現(xiàn)貧血是影響急性缺血性卒中預(yù)后的獨(dú)立危險因素，而其中低血紅蛋白水平和貧血與高死亡率密切相關(guān)[11]。血紅蛋白是人體氧氣遞送的唯一途徑，貧血時血紅蛋白減少，機(jī)體通過提高心率、增加心室射血分?jǐn)?shù)、調(diào)節(jié)血液黏度和血流重分配來進(jìn)行血紅蛋白減少后的功能代償，目的是保證心腦腎等缺血敏感器官的氧供。拯救半暗帶是成功治療的關(guān)鍵，但在大多數(shù)情況下，急性缺血性腦卒中患者不能及時得到溶栓介入治療，所以而血紅蛋白的數(shù)量則成為關(guān)鍵中的關(guān)鍵。研究證明，當(dāng)HB濃度不足100 g/L時，急性腦血管疾病患者的腦損傷會加劇，腦細(xì)胞內(nèi)會代謝出現(xiàn)異常[12-13]。腦卒中缺血的核心區(qū)域發(fā)生快速的不可逆損傷后，貧血導(dǎo)致血流動力學(xué)代償機(jī)制不足，缺氧、腦水腫和高顱壓等腦損傷癥狀更重，并影響患者的預(yù)后。來自美國的一項(xiàng)研究表明，HB水平與缺血性腦卒中患者梗死灶的大小呈負(fù)相關(guān)，貧血患者神經(jīng)癥狀更重[14]。

治療缺鐵性貧血的最佳方案是使用鐵劑或聯(lián)合EPO，其中鐵劑包括靜脈鐵劑和口服鐵劑，常規(guī)使用口服鐵劑。鐵劑治療最大的問題還不是消化道反應(yīng)，而是其激活單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)使機(jī)體處于慢性炎反應(yīng)狀態(tài)，此時鐵調(diào)素高表達(dá)，鐵利用障礙，靜脈鐵劑更是如此;而EPO治療時，可能導(dǎo)致紅細(xì)胞比容過高而使血液黏稠，增加腦卒中及并發(fā)癥風(fēng)險。

近年來，中藥制劑在臨床對于貧血的治療具有顯著療效[15]。生血寶合劑是由一組具有滋陰補(bǔ)腎、益肝養(yǎng)血作用的中藥組成，其中以制何首烏補(bǔ)益精血，黃芪補(bǔ)益腎氣，自芍養(yǎng)血柔肝止痛，墨旱蓮，女貞子滋補(bǔ)肝腎，桑棋補(bǔ)益肝腎、滋陰補(bǔ)血，諸藥合用可有效滋補(bǔ)肝腎、益氣養(yǎng)血，從而緩解氣血兩虛癥狀[16]。以上組方均以中藥組成，不含鐵元素。健脾生血片由中藥處方和硫酸亞鐵（FeSO4·7H2O）、維生素C組成，其中中藥處方包括了玉屏風(fēng)散、四君子湯和龍骨湯三方，具有補(bǔ)脾益氣，補(bǔ)心養(yǎng)血和固腎斂肺的功效，益氣養(yǎng)血的作用全面。不僅如此，健脾生血片還是一種中西醫(yī)結(jié)合的復(fù)方制劑，含有足量的硫酸亞鐵和維生C，其中硫酸亞鐵是經(jīng)典的口服補(bǔ)鐵劑，可為機(jī)體直接提供鐵元素。健脾生血片中西藥結(jié)合，中藥調(diào)理體質(zhì)，西藥針對性提供營養(yǎng)，可快速緩解貧血癥狀，臨床治療效果優(yōu)于單純鐵劑[17]。