252例心力衰竭住院患者沙庫巴曲纈沙坦的用藥分析

孫瑩 顧永麗 孫增先

摘 要 目的：分析心力衰竭住院患者沙庫巴曲纈沙坦的用藥情況。方法：收集我院2019年10月-2020年3月使用沙庫巴曲纈沙坦的住院心力衰竭患者的資料，包括其基本信息，如性別、年齡、住院科室、住院時(shí)間等;匯總其沙庫巴曲纈沙坦使用情況（包括適應(yīng)證、禁忌證、用法用量、用藥療程）、與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物的轉(zhuǎn)換、藥物不良反應(yīng)等信息。結(jié)果：共收集到252例患者的資料，其中男性172例（68.25%）、女性80例（31.75%）;平均年齡為（67.02±14.23）歲，有85例（33.73%）的年齡≥75歲;平均住院時(shí)間為（12.03±8.19）d，用藥前平均左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）為（38.69±10.45）%，平均血鉀水平為（4.16±0.65）mmol/L，平均腎小球?yàn)V過率估計(jì)值（eGFR）為（69.14±32.01）mL/（min·1.73 m2）。分布科室以心內(nèi)科（59.14%）為主，其次為腎內(nèi)科（8.73%）、呼吸科（7.14%）、心外科（5.95%）、老年科（5.56%）、急診內(nèi)科（3.57%）和神經(jīng)內(nèi)科（3.17%）。所有患者均有用藥適應(yīng)證，但有25例（9.92%）存在用藥禁忌證，其中6例（2.38%）為血鉀>5.4 mmol/L、19例（7.54%）為eGFR<15 mL/（min·1.73 m2）。用法用量以50 mg，bid為主（45.24%）;39例（15.47%）給藥頻次為qd，為不合理給藥;平均療程為（7.80±5.86）d。有7例患者（2.78%）與ACEI轉(zhuǎn)換，其中3例患者（42.86%）的轉(zhuǎn)換間隔時(shí)間未達(dá)36 h;20例患者（7.93%）與ARB轉(zhuǎn)換，均無明顯轉(zhuǎn)換不適宜情況。14例患者（5.56%）出現(xiàn)低血壓，其中2例經(jīng)停藥、12例經(jīng)減少用藥劑量后，血壓均恢復(fù)至正常范圍內(nèi);所有患者均未出現(xiàn)高血鉀、血管神經(jīng)性水腫、腎功能損害、不自主肌肉顫動(dòng)和心律失常等不良反應(yīng)。結(jié)論：我院心力衰竭住院患者使用沙庫巴曲纈沙坦均有用藥適應(yīng)證，且安全性良好，僅有少數(shù)患者出現(xiàn)血壓不耐受情況;但存在給藥劑量偏小、給藥頻次不適宜、禁忌證用藥、藥物轉(zhuǎn)換時(shí)機(jī)不適宜等情況。臨床藥師可開展合理用藥知識(shí)宣講，加強(qiáng)對(duì)患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不合理用藥情況并監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，同時(shí)積極干預(yù)，以確?；颊哂盟幍暮侠硇约鞍踩?。

關(guān)鍵詞 血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑;沙庫巴曲纈沙坦;心力衰竭;住院患者;合理用藥;安全性

中圖分類號(hào) R972+.9;R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2020）22-2801-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.22.20

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To analyze the situation of inpatients with heart failure taking sacubitril-valsartan. METHODS： The data of heart failture inpatients using sacubitril-valsartan in our hospital were collected during Oct. 2019 to Mar. 2020， including basic information of patients such as gender， age， inpatient department， length of stay; the application of sacubitril-valsartan， including indications， contraindications， usage and dosage， course of medication; conversion with angiotensin converting enzyme inhibitor （ACEI）/angiotensin Ⅱ receptor antagonist （ARB） and adverse drug reactions， were summarized. RESULTS： A total of 252 cases were collected， including 172 males （68.25%） and 80 females （31.75%）. The average age of the patients was （67.02±14.23） years old， and 85 cases were 75 years or older （33.73%）. Average hospitalization time was （12.03±8.19）d， the average left ventricular ejection fraction （LVEF） before medication was （38.69±10.45）%， the average blood potassium was （4.16±0.65） mmol/L， and the average estimated value of glomerular filtration （eGFR） was （69.14±32.01） mL/（min·1.73 m2）. The main distri- bution departments were cardiology department （59.14%）， followed by nephrology department （8.73%）， respiration department （7.14%）， cardiac surgery department （5.95%）， geriatrics department （5.56%）， emergency medicine department （3.57%） and neurology department （3.17%）. All patients had indications， but 25 cases （9.92%） had contraindications， 6 cases （2.38%） had blood potassium>5.4 mmol/L， 19 cases （7.54%） had eGFR<15 mL/（min·1.73 m2）. The usage and dosage was 50 mg/bid （45.24%）; 39 cases （15.47%） were given medicine once a day， which was unreasonable. Average treatment course was（7.80±5.86） d. 7 patients （2.78%） converted to ACEI， and 3 patients （42.86%） had a conversion interval less than 36 h; 20 patients （7.93%） were converted to ARB， and there was no obvious inappropriate conversion. Hypotension occurred in 14 patients （5.56%）. Blood pressure returned to the normal range in 2 patients after drug withdrawal and 12 patients after dose reduction. No patient had adverse reactions such as hyperkalemia， angioneuro edema， renal impairment， involuntary muscle tremor and arrhythmia. CONCLUSIONS： All the inpatients with heart failure in our hospital have indications and good safety. Only a few patients have blood pressure intolerance. However， there were problems such as low dosage， inappropriate frequency of administration， drug use against contraindications， and inappropriate timing of drug conversion. Clinical pharmacists can carry out the knowledge propaganda of rational drug use， strengthen the pharmaceutical care of patients， timely detect the situation of irrational drug use and monitor adverse drug reactions， and actively intervene to ensure the rationality and safety of patients medication.

KEYWORDS? ?Angiotensin receptor-enkephalinase inhibitor; Sacubitril-valsartan; Heart failure; Inpatient; Rational drug use; Safety

心力衰竭是各種心血管疾病的終末階段，患者預(yù)后差且病死率高[1]。臨床常用由血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、醛固酮受體拮抗藥、β受體阻滯藥組成的“金三角”方案治療，但療效欠佳[2]。沙庫巴曲纈沙坦是全球首個(gè)血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）。有研究證實(shí)，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦可使患者的主要復(fù)合終點(diǎn)（心血管死亡和心力衰竭住院）風(fēng)險(xiǎn)降低20%，全因病死率風(fēng)險(xiǎn)降低16%[3]。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)《急、慢性心力衰竭診斷與治療指南》[4]、2017年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心力衰竭學(xué)會(huì)《心力衰竭管理指南》[5]、2019年我國(guó)《心力衰竭合理用藥指南（第2版）》[6]均將沙庫巴曲纈沙坦作為治療心力衰竭的Ⅰ類藥物推薦。但該藥于2017年7月在我國(guó)上市，其作為治療心力衰竭的新型藥物，臨床應(yīng)用時(shí)間較短，用藥經(jīng)驗(yàn)不足。為了評(píng)價(jià)該藥用于治療心力衰竭的合理性和安全性，本研究回顧性分析了我院2019年10月-2020年3月住院心力衰竭患者使用沙庫巴曲纈沙坦的情況，旨在為該藥的臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲;（2）應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦;（3）基本信息完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）基本信息不全的患者;（2）死亡患者。

1.2 資料來源

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)收集我院2019年10月-2020年3月使用沙庫巴曲纈沙坦的住院心力衰竭患者資料，包括其基本信息，如性別、年齡、住院科室、住院時(shí)間等;匯總沙庫巴曲纈沙坦使用情況，包括適應(yīng)證、禁忌證、用法用量、用藥療程;與ACEI/ARB類藥物轉(zhuǎn)換情況;藥物不良反應(yīng);體征及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，包括血壓、紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)、用藥前左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、肝腎功能、電解質(zhì)和血凝常規(guī)等。

1.3 沙庫巴曲纈沙坦用藥合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參考沙庫巴曲纈沙坦藥品說明書、《急、慢性心力衰竭診斷與治療指南》[4]、《心力衰竭管理指南》[5]、《心力衰竭合理用藥指南（第2版）》[6]對(duì)沙庫巴曲纈沙坦臨床應(yīng)用的合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)，詳見表1。

1.4 數(shù)據(jù)處理

采用Excel 2013對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理、分析。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息

共收集到252例患者資料，其中男性172例（68.25%）、女性80例（31.75%），男、女比例為2.15 ∶ 1;有85例（33.73%）患者的年齡≥75歲，平均年齡為（67.02±14.23）歲;平均住院時(shí)間為（12.03±8.19）d。NYHA 分級(jí)Ⅱ級(jí)92例、Ⅲ級(jí)90例、Ⅳ級(jí)70例。用藥前平均LVEF為（38.69±10.45）%，平均血鉀為（4.16±0.65）mmol/L，平均eGFR為（69.14±32.01）mL/（min·1.73 m2）;252例患者肝功能及血凝功能均未見明顯異常?；颊呋拘畔⒁姳?。

2.2 科室分布

252例患者分布在14個(gè)科室，主要以心內(nèi)科（59.14%）為主，其次為腎內(nèi)科（8.73%）、呼吸科（7.14%）、心外科（5.95%）、老年科（5.56%）、急診內(nèi)科（3.57%）和神經(jīng)內(nèi)科（3.17%）?？剖曳植记闆r見表3。

2.3 適應(yīng)證與禁忌證

252例患者均有用藥適應(yīng)證，其中158例（62.70%）為L(zhǎng)VEF≤40%，有94例（37.30%）為L(zhǎng)VEF>40%;219例（86.90%）為NT-proBNP≥600 pg/mL，14例（5.56%）為400～<600 pg/mL，19例（7.54%）為NT-proBNP<400 pg/mL，詳見表4。

2.4 用法用量

252例患者中，沙庫巴曲纈沙坦用法用量以50 mg/bid為主（45.24%），其次為25 mg/bid（27.38%）;最大單次給藥劑量為200 mg/bid（0.40%），最小單次給藥劑量為12.5 mg/bid（0.40%）;有39例（15.48%）給藥頻次（qd）不合理。用法用量見表5。

2.5 用藥療程

252例患者中，沙庫巴曲纈沙坦使用療程為1～29 d，平均為（7.80±5.86）d。其中，151例（59.92%）為1～7 d，72例（28.57%）為8～14 d，29例（11.51%）為15～30 d。

2.6 與ACEI/ARB類藥物轉(zhuǎn)換

252例患者中，有7例（2.78%）與ACEI類藥物轉(zhuǎn)換，其中有3例（42.86%）間隔時(shí)間未達(dá)36 h;20例（7.93%）與ARB類藥物轉(zhuǎn)換，無明顯轉(zhuǎn)換不適宜情況。

2.7 不良反應(yīng)

252例患者中，有14例（5.56%）于用藥后出現(xiàn)血壓低于90/60 mmHg，其中2例經(jīng)停藥、12例經(jīng)減少用藥劑量后，血壓均恢復(fù)至正常范圍內(nèi);所有患者均未出現(xiàn)高血鉀、血管神經(jīng)性水腫、腎功能損害、不自主肌肉顫動(dòng)及心律失常等不良反應(yīng)。

3 討論

3.1 藥物適應(yīng)證與禁忌證分析

沙庫巴曲纈沙坦推薦用于LVEF≤40%、NT-proBNP≥600 pg/mL或近12個(gè)月內(nèi)因心力衰竭住院、NT-proBNP≥400 pg/mL的心力衰竭患者[4，6]。但有多項(xiàng)研究證實(shí)，沙庫巴曲纈沙坦仍可使LVEF保留或中間值的心力衰竭患者獲益[8-10]。本研究中，252例患者均有用藥適應(yīng)證;雖然有5例LVEF>50%且NT-proBNP<400 pg/mL，但這些患者均有心功能不全既往史，且長(zhǎng)期應(yīng)用抗心力衰竭藥物治療，有用藥適應(yīng)證。有研究表明，即使在慢性腎臟疾病患者中，沙庫巴曲纈沙坦也可改善其eGFR，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[11]。本研究中，有25例患者存在用藥禁忌證，包括6例血鉀>5.4 mmol/L、19例eGFR<15 mL/（min·1.73 m2），這些患者雖無高鉀血癥、腎功能惡化等不良反應(yīng)發(fā)生，但仍需注意定期復(fù)查其腎功能及電解質(zhì)水平，權(quán)衡利弊以確保用藥安全。

3.2 藥物用法用量分析

《心力衰竭合理用藥指南（第2版）》推薦，沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)從小劑量開始使用，每2～4周劑量加倍，逐漸增至200 mg/bid以目標(biāo)維持;對(duì)于中度肝功能損傷（Child-Pugh分級(jí)B級(jí)）、年齡≥75歲的患者，該藥的起始劑量要小[6]。本研究納入的年齡≥75歲的患者中，有37例沙庫巴曲纈沙坦給藥劑量以50 mg/bid為主，其次為25 mg/bid（28例）。但在<75歲的患者中，給藥劑量仍以50、25 mg/bid為主，提示本研究中患者用藥劑量普遍偏低。

本研究中，有39例患者給藥頻次不合理，均為qd。有研究認(rèn)為，沙庫巴曲纈沙坦在實(shí)際臨床應(yīng)用過程中的給藥劑量可受多種因素的影響，而我國(guó)人群可能對(duì)該藥更為敏感，加之自身基礎(chǔ)血壓及耐受劑量均偏低，使得劑量增加至目標(biāo)維持劑量較為困難，但滴定速度慢的患者耐受性更好[8，12]。有研究表明，患者應(yīng)用低劑量的沙庫巴曲纈沙坦，雖未達(dá)目標(biāo)維持劑量，但仍可使其心血管獲益[13]。因此，醫(yī)師可根據(jù)患者耐受情況，逐漸增加用藥劑量直至目標(biāo)維持劑量或最大可耐受劑量，以改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

3.3 用藥療程分析

本研究中，患者的平均住院天數(shù)為（12.03±8.19）d，平均用藥天數(shù)為（7.80±5.86）d，均為在確診為心力衰竭后加用沙庫巴曲纈沙坦。有研究表明，及早使用沙庫巴曲纈沙坦，可降低患者NT-proBNP水平以及心血管死亡或心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)[14];使用沙庫巴曲纈沙坦6～12個(gè)月可改善其左室肥厚并減低室性心律失常的發(fā)生率[15-16]。但由于該藥在我國(guó)上市時(shí)間較短，長(zhǎng)期服用沙庫巴曲纈沙坦是否可改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后、降低其病死率及再住院率，尚需臨床長(zhǎng)期觀察隨訪進(jìn)一步證實(shí)。

3.4 不良反應(yīng)分析

沙庫巴曲纈沙坦常見的不良反應(yīng)包括低血壓、高鉀血癥、咳嗽、腎功能損害及血管性水腫等[3]。有報(bào)道提示，沙庫巴曲纈沙坦可使收縮壓降低3～15 mmHg[17]。本研究中，有14例患者出現(xiàn)低血壓，其中2例經(jīng)停藥、12例經(jīng)減少用藥劑量后，其血壓均恢復(fù)至正常范圍內(nèi)。另有研究發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦可抑制腦啡肽酶的活性，從而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的β淀粉蛋白的降解，而β淀粉蛋白的沉積與聚集與阿爾茨海默病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，因此沙庫巴曲纈沙坦的應(yīng)用可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)癡呆相關(guān)的認(rèn)知障礙癥狀[18]，但尚需相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究及長(zhǎng)期臨床觀察進(jìn)一步證實(shí)。此外，沙庫巴曲纈沙坦引起的不良反應(yīng)多發(fā)生于用藥后12 h～10個(gè)月[19-20]，故患者出院后仍需監(jiān)測(cè)有無不適，并注意定期復(fù)查腎功能、電解質(zhì)等相關(guān)指標(biāo)。

3.5 藥物轉(zhuǎn)換分析

沙庫巴曲纈沙坦與ACEI聯(lián)用可抑制緩激肽的降解，增加血管神經(jīng)性水腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故與ACEI類藥物轉(zhuǎn)換需間隔至少36 h[21];而ARB類對(duì)緩激肽的降解無明顯影響，不會(huì)增加血管性水腫的發(fā)生率，但沙庫巴曲纈沙坦具有拮抗血管緊張素Ⅱ受體的活性，不應(yīng)同時(shí)與ARB類藥物合用[7]，故沙庫巴曲纈沙坦與ARB類藥物的轉(zhuǎn)換需間隔至少24 h。本研究中，有7例患者存在與ACEI類藥物轉(zhuǎn)換的情況，其中有3例間隔時(shí)間未達(dá)36 h，雖然這些患者均未見相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生，但考慮到未達(dá)轉(zhuǎn)換時(shí)間，患者仍有發(fā)生血管神經(jīng)性水腫的風(fēng)險(xiǎn)[7]，因此臨床需重視警惕。本研究中有20例患者與ARB類藥物轉(zhuǎn)換，無明顯轉(zhuǎn)換不適宜情況發(fā)生。

4 結(jié)語

沙庫巴曲纈沙作為治療心力衰竭的新型藥物，具有舒張血管、預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、促尿鈉排泄的作用，可顯著改善患者癥狀，降低心力衰竭住院率和病死率，且安全性良好[22]。但因該藥在我國(guó)上市時(shí)間較短，臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限，故使用時(shí)需更加謹(jǐn)慎。同時(shí)，針對(duì)用藥不規(guī)范的情況，臨床藥師可及時(shí)總結(jié)，開展合理用藥知識(shí)宣講，以提高醫(yī)師對(duì)藥物用法用量、適應(yīng)證、禁忌證、與ACEI/ARB類藥物轉(zhuǎn)換和不良反應(yīng)等藥物應(yīng)用方面的認(rèn)識(shí);加強(qiáng)對(duì)患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不合理用藥情況并監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，同時(shí)積極干預(yù)，以確?；颊哂盟幍暮侠硇院桶踩浴?/p>

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] PONIKOWSKI P，ANKER SD，ALHABIB KF，et al. Heart failure：preventing disease and death worldwide[J]. ESC Heart Fail，2014，1（1）：4-25.

[ 2 ] Correction to：heart disease and stroke statistics：2017 update：a report from the American Heart Association[J]. Circulation，2017，136. DOI：10.1161/CIR.0000000000000530.

[ 3 ] MCMURRAY JJV，PACKER M，DESAI AS，et al.Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure[J]. N Engl J Med，2014，371（11）：993-1004.

[ 4 ] PONIKOWSKI P，VOORS AA，ANKER SD，et al. 2016 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure：the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology（ESC）developed with the special contribution of the Heart Failure Association（HFA）of the ESC[J]. Eur Heart J，2016，37（27）：2129- 2200.

[ 5 ] YANCY CW，JESSUP M，BOZKURT B，et al. 2017 ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines and the Heart Failure Society of America[J]. J Card Fail，2017，23（8）：628-651.

[ 6 ] 國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委合理用藥專家委員會(huì)，中國(guó)藥師協(xié)會(huì).心力衰竭合理用藥指南：第2版[J/CD].中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志：電子版，2019，11（7）：1-78.

[ 7 ] YANCY CW，JANUZZI JL，ALLEN LA，et al. 2017 ACC expert consensus decision pathway for optimization of heart failure treatment：answers to 10 pivotal issues about heart failure with reduced ejection fraction：a report of the American College of Cardiology task force on expert consensus decision pathways[J]. J Am Coll Cardiol，2018，71（2）：201-230.

[ 8 ] 陳存芳，賈博，江珊，等.沙庫巴曲纈沙坦治療射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭患者的療效及預(yù)后[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2020，39（2）：88-92.

[ 9 ] SOLOMON SD，ZILE M，PIESKE B，et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction：a phase 2 double-blind randomised controlled trial[J]. Lancet，2012，380（9851）：1387-1395.

[10] VADUGANATHAN M，CLAGGETT BL，DESAI AS，et al. Prior heart failure hospitalization，clinical outcomes，and response to sacubitril/valsartan compared with valsartan in HFpEF[J]. J Am Coll Cardiol，2020，75（3）：245-254.

[11] PACKER M，CLAGGETT B，LEFKOWITZ MP，et al. Effect of neprilysin inhibition on renal function in patients with type 2 diabetes and chronic heart failure who are receiving target doses of inhibitors of the renin-angiotensin system：a secondary analysis of the PARADIGM-HF trial[J]. Lancet Diabetes Endo，2018，6（7）：547-554.

[12] DU AX，WESTERHOUT CM，MCALISTER FA，et al. Titration and tolerability of sacubitril/valsartan for patients with heart failure in clinical practice[J]. J Cardiovasc Pharmacol，2019，73（3）：1-18.

[13] MARTENS P，LAMBEETS S，LAU CW，et al. Impact of sacubitril/valsartan on heart failure admissions：insights from real-world patient prescriptions[J]. Acta Cardiol，2019，74（2）：115-122.

[14] WACHTER R，SENNI M，BELOHLAVEK J，et al. Initiation of sacubitril/valsartan in haemodynamically stabilized heart failure patients in hospital or early after discharge：primary results of the randomised TRANSITION study[J]. Eur J Heart Fail，2019，21（8）：998-1007.

[15] WANG Y，ZHOU R，LU C，et al. Effects of the angiotensin-receptor neprilysin inhibitor on cardiac reverse remodeling：meta-analysis[J]. J Am Heart Assoc，2019，8（13）：1-20.

[16] VALENTIM GONCALVES A，PEREIRA-DA-SILVA T，GALRINHO A，et al. Antiarrhythmic effect of sacubitril-valsartan：cause or consequence of clinical improvement？[J].? J Clin Med，2019. DOI：10.3390/jcm8060869.

[17] MARTENS P，BELI?N H，DUPONT M，et al. Insights into implementation of sacubitril/valsartan into clinical practice[J]. ESC Heart Fail，2018，5（3）：275-283.

[18] CANNON JA，SHEN L，JHUND PS，et al. Dementia-related adverse events in PARADIGM-HF and other trials in heart failure with reduced ejection fraction[J]. Eur J Heart Fail，2017，19（1）：129-137.

[19] BEJAN-ANGOULVANT T，GENET T，VRIGNAUD L，et al. Three case reports of involuntary muscular movements as adverse reactions to sacubitril/valsartan[J]. Br J Clin Pharmacol，2018，84（5）：1072-1074.

[20] ALMUFLEH A，MIELNICZUK LM，ZINOVIEV R，et al.Profound vasoplegia during sacubitril/valsartan treatment after heart transplantation[J]. Can J Cardiol，2018，34（3）：e5-e7.

[21] VON LUEDER TG，SANGARALINGHAM SJ，WANG BH，et al. Renin-angiotensin blockade combined with natriuretic peptide system augmentation：novel therapeutic concepts to combat heart failure[J]. Circ Heart Fail，2013，6（3）：594-605.

[22] B?HM M，YOUNG R，JHUND PS，et al. Systolic blood pressure，cardiovascular outcomes and efficacy and safety of sacubitril/valsartan（LCZ696）in patients with chronic heart failure and reduced ejection fraction：results from PARADIGM-HF[J]. Eur Heart J，2017，38（15）：1132- 1143.

（收稿日期：2020-07-27 修回日期：2020-10-16）

（編輯：陳 宏）