張子博 劉羽 李勇 趙群 范立僑

胃癌是常見的消化道腫瘤之一，在全球惡性腫瘤導(dǎo)致的相關(guān)死亡原因中排第三位[1]。中國為胃癌的高發(fā)病率國家，其死亡率位居我國惡性腫瘤第二位[2]。早期胃癌經(jīng)過內(nèi)鏡下治療或手術(shù)治療后，其5年生存率可達(dá)90%以上[3,4]。但目前我國早期胃癌比率僅占19.7%[5]。這與胃癌早期癥狀常不典型，絕大部分患者就診時已達(dá)進展期或晚期有關(guān)。目前我國胃癌整體五年生存率仍徘徊在較低水平，主要采用以手術(shù)為主，輔助放化療的治療方式。而晚期胃癌多數(shù)已喪失手術(shù)機會，并且預(yù)后較差，以化療為主的治療手段其中位總生存期一般不超過1年，5年生存率則低于10%[6]，如何延長患者生存時間、改善生存質(zhì)量是我們亟待解決的問題。目前國內(nèi)外針對晚期胃癌嘗試尋求多種治療方法，如免疫治療、小分子靶向藥物治療等。其中靶向藥物治療是指從細(xì)胞分子水平，針對已經(jīng)檢測出來的特定致癌位點進行治療的一種方法。血管內(nèi)皮生長因子抑制劑便是一種靶向治療藥。上世紀(jì)末，Rockwell等[7]首先提出了腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤新生血管的形成，通過抑制血管生成可能達(dá)到治療腫瘤的目的。隨后有研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是促血管生成的開關(guān)，并且血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFRs)是酪氨酸激酶信號通路的關(guān)鍵信號調(diào)節(jié)因子，因此VEGFRs可作為抑制血管生成的潛在靶點[8]。而VEGFRs家族中的VEGFR-2是血管內(nèi)皮生長因子誘導(dǎo)血管生成時所結(jié)合的主要信號介質(zhì)[9]。因此VEGFR-2抑制劑可以通過抑制腫瘤血管的生成，進而抑制腫瘤的生長。目前臨床中抗血管生長藥物分為生物單抗和小分子藥物，包括單克隆抗體(如貝伐珠單抗)、融合蛋白(如阿柏西普)、小分子激酶抑制劑(如阿帕替尼)。其中阿帕替尼是我國自主研發(fā)的一種口服的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其受體(VEGFR-2)抑制劑。其主要作用機制是作用于血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR-2)上的ATP結(jié)合位點，阻斷VEGF及VEGFR的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制腫瘤新血管生成，使腫瘤進展過程中缺少氧氣與營養(yǎng)，進而停止發(fā)育。進一步的研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼也可以通過抑制PI3K/Akt信號通路的磷酸化進而有效的抑制人胃癌HGC-27細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，從而達(dá)到抑制腫瘤生長的目的[10]。目前阿帕替尼已用于治療多種腫瘤，如非小細(xì)胞性肺癌、鼻咽癌、肝癌等。但在胃癌中其主要適應(yīng)癥為既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后進展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者。有實驗證明在對兩種或者兩種以上常規(guī)化療方案無效的晚期胃癌患者應(yīng)用阿帕替尼單藥治療后，其生存期顯著延長[11-13]。由于治療效果顯著，2015年阿帕替尼被NCCN臨床實踐指南用于進展期胃癌的二線治療。近些年不斷有研究者嘗試將阿帕替尼與不同抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用于晚期胃癌。多項Meta分析顯示阿帕替尼聯(lián)合化療治療胃癌的療效高于單獨化療[14-16]。本文將阿帕替尼聯(lián)合化療及其他免疫、靶向治療的近期研究成果概述如下。

1 阿帕替尼聯(lián)合化療

1.1 阿帕替尼聯(lián)合單藥化療方案 在晚期胃癌的治療中，單藥化療方案適用于體力狀況差并且對雙藥化療耐受能力較低的患者，并且單藥的化療效果有一定局限性。因此朱華云等[17]選取71例既往化療失敗，疾病進展或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者進行研究，將阿帕替尼分別與紫杉醇類、氟尿嘧啶類、伊立替康類藥物單獨聯(lián)用，結(jié)果顯示阿帕替尼聯(lián)合化療組的疾病控制率(DCR)和客觀緩解率(ORR)高于未服用阿帕替尼的對照組。在一項前瞻性研究中，將阿帕替尼分別與氟尿嘧啶、鉑類和紫杉醇或伊立替康聯(lián)合服用，針對晚期或轉(zhuǎn)移性化療難治性胃腺癌患者結(jié)果顯示，與單純化療組相比，聯(lián)合治療組的無進展生存期(PFS)(8.5個月)明顯改善，聯(lián)合化療組的DCR(58.4%)也高于單純化療組。分析認(rèn)為聯(lián)合治療組和轉(zhuǎn)移部位是疾病進展的獨立預(yù)后因素[18]。在一項由國內(nèi)學(xué)者進行的體內(nèi)、體外實驗中顯示轉(zhuǎn)移性病變的患者聯(lián)合化療后在腹腔鏡檢查中顯示腹膜結(jié)節(jié)明顯萎縮，有部分最初評定不能切除腫瘤的患者在聯(lián)合化療后被認(rèn)定為可切除的，此結(jié)果表明阿帕替尼對紫杉醇和5-氟尿嘧啶具有協(xié)同作用，尤其是在轉(zhuǎn)化手術(shù)中[19]。并且這一結(jié)果與一項異種模型試驗[20]結(jié)果相符。該試驗顯示當(dāng)阿帕替尼與化療藥物，尤其是與5-氟尿嘧啶聯(lián)用時，降低了胃癌細(xì)胞的侵襲和遷移能力，提高了胃癌細(xì)胞的凋亡率。

而替吉奧是氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，有大量文獻證實其與阿帕替尼聯(lián)合治療晚期胃癌效果顯著。高金平等[21]將替吉奧聯(lián)合阿帕替尼對31例均不可手術(shù)或者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者進行早期化療，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的有效率和疾病控制率分別為43.8%和81.3%，而替吉奧單藥組的有效率和疾病控制率為26.7%和66.7%。在另一項回顧性研究當(dāng)中，楊欣怡等[22]將38例一線治療失敗的胃癌患者納入實驗，結(jié)果顯示聯(lián)合化療組和替吉奧單藥組的疾病控制率分別是68.4%和42.1%，中位無進展生存期時間分別為4.50個月和3.00個月,中位生存時間分別為9.49個月和5.78個月，表明阿帕替尼聯(lián)合替吉奧對延長晚期胃癌患者生存期，增加疾病控制率優(yōu)于單獨使用替吉奧單藥方案。并且一項評估阿帕替尼聯(lián)合S-1有效性的Mate分析結(jié)果[23]同樣支持上述結(jié)論。而在腫瘤分子水平方面，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，將阿帕替尼聯(lián)合替吉奧用于晚期胃癌的二線治療還會明顯降低CA19-9、CEA、TSGF水平，從而也間接證實了聯(lián)合治療的有效性[24,25]。2019年Chen等[26]在1例對晚期胃癌伴有肝轉(zhuǎn)移患者的治療時發(fā)現(xiàn)阿帕替尼聯(lián)合替吉奧可以降低肝轉(zhuǎn)移進展，但仍需更多案例來驗證此結(jié)論。目前阿帕替尼作為化療的輔助藥物，是否能用于晚期胃癌的一線治療尚無大量的臨床依據(jù)，但基于二線治療的成果，鮑瑜等[27]探索性的將阿帕替尼聯(lián)合替吉奧用于一線治療，結(jié)果顯示此方案不僅可降低血清腫瘤標(biāo)記物水平，還可改善Th1和Th2類細(xì)胞分子的表達(dá)。此研究表明將阿帕替尼與替吉奧聯(lián)合應(yīng)用于晚期胃癌的一線治療中時也可使患者受益，但尚缺乏高水平的臨床研究證據(jù)。

除替吉奧以外，替加氟作為替吉奧復(fù)方制劑中的成分之一，將其與阿帕替尼聯(lián)合應(yīng)用于晚期胃癌的一線治療中也顯示出良好的有效性。在一項單盲前瞻性隨機對照研究中，共納入69例晚期胃癌或者手術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，其結(jié)果顯示聯(lián)合化療組有效率和疾病控制率明顯高于替加氟單藥組，聯(lián)合化療組患者PFS時間中位數(shù)為8.1個月，顯著高于替加氟單藥組5.0個月[28]。表明將替加氟聯(lián)合阿帕替尼用于晚期胃癌的一線治療時可能具有更好的療效，并可延長PFS的時間。

與替吉奧類似，卡培他濱同屬5-氟尿嘧啶類藥物，因此近些年也有部分研究者將阿帕替尼與卡培他濱聯(lián)合治療晚期胃癌患者，其結(jié)果同樣顯示出了聯(lián)合化療組的在治療晚期胃癌時具有良好的臨床效果[29,30]。

紫杉醇自1995年被第一次用于胃癌治療以來，一直被用于晚期胃癌的二線或三線治療，因此有學(xué)者將阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇治療晚期化療耐藥HER-2陰性的胃癌患者，結(jié)果表明聯(lián)合用藥能夠明顯的控制此類患者的疾病進展[31]。鑒于多西他賽與紫杉醇在晚期胃癌治療方面的作用相同，研究人員進行了一項回顧性研究，該研究將阿帕替尼與多西他賽聯(lián)合用于晚期胃腺癌的三線或者二線治療，并且納入晚期胃癌患者65人，其中34例患者接受聯(lián)合化療，31例患者僅接受阿帕替尼單藥治療，結(jié)果顯示單藥組和聯(lián)合化療組的PFS分別為2.5個月和4個月，總體生存時間(OS)分別為3.3個月和6個月，證明聯(lián)合化療組可使晚期胃癌患者受益，并且進一步分析認(rèn)為將阿帕替尼與多西他賽用于晚期胃腺癌的三線或者多線治療可降低患者的死亡風(fēng)險[32]。由于樣本量較少，因此還需要大量的前瞻性實驗以證實此結(jié)論。

除上述單藥方案外還有一些研究表明阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑[33]等單藥治療晚期胃癌均可使患者獲益。

1.2 阿帕替尼聯(lián)合雙藥化療方案 目前在對晚期胃癌治療的化療方案中，雙藥方案適用于患者一般情況較好，對雙藥化療副作用耐受力較強的患者。其中雙藥方案中SOX(奧沙利鉑+替吉奧)方案與阿帕替尼聯(lián)合較多且效果較好。在一項將阿帕替尼與SOX聯(lián)合用于對92例Ⅳ期胃癌患者的二線治療研究中顯示，使用阿帕替尼的患者的1年生存率、近期臨床總有效率顯著增高，中位生存期較未使用此藥的患者顯著延長[34]。手足綜合征和高血壓等不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，但大部分為1～2級，經(jīng)對癥治療可恢復(fù)。一項將SOX方案聯(lián)合阿帕替尼作為晚期胃癌的一線治療方案的研究中顯示，聯(lián)合化療組患者的客觀緩解率明顯高于SOX化療組(40.91%vs 20.45%),聯(lián)合化療組中位總生存期較SOX化療組長(12個月vs 9.5個月),中位無疾病進展生存期亦較對照組長(9個月vs 6個月)。此結(jié)果展示了聯(lián)合化療組作為晚期胃癌的一線治療具有良好的臨床治療效果[35]。在一項單中心觀察研究中，阿帕替尼聯(lián)合SOX方案被用于轉(zhuǎn)移性胃癌的初次治療中，其結(jié)果顯示聯(lián)合組疾病控制率為90.3%，無進展生存期為5.9個月，中位總生存期為13.6個月優(yōu)于SOX化療組[36]。目前也有人將阿帕替尼聯(lián)合SOX方案用于伴有肝轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者的一線治療中，結(jié)果均顯示聯(lián)合組可延長患者的生存期，改善患者的生存質(zhì)量。在最新的一項單臂二期試驗中，29名局部進展期胃腺癌患者在術(shù)前接受了2個周期的阿帕替尼和3個周期的SOX方案，以評估新輔助化療聯(lián)合靶向治療對局部進展期胃腺癌患者的療效和安全性[37]。觀察發(fā)現(xiàn)29名患者的病理反應(yīng)率為89.7%，其中有16名患者的TNM分期整體降低[38]。表明阿帕替尼聯(lián)合SOX方案對晚期胃癌進行新輔助治療可引起腫瘤病理發(fā)生明顯改變，并提高患者術(shù)后的生存率。

FOLFOX和FOLFIRI方案中的亞葉酸鈣為增敏劑，一般將其歸為雙藥方案，F(xiàn)OLFOX(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)根據(jù)給藥方法的不同細(xì)分為FOLFOX、FOLFOX4和FOLFOX6三種方案。近些年有學(xué)者在FOLFOX6方案的基礎(chǔ)上加入了阿帕替尼后研究顯示觀察組總緩解率為52.9%，疾病控制率達(dá)到了88.2%，觀察組患者無進展生存時間和總生存時間均顯著高于對照組[39]。雷柱云等[40]將阿帕替尼與FOLFOX4方案聯(lián)合進行臨床觀察，其結(jié)果同樣顯示阿帕替尼可使晚期胃癌患者獲益，雖提升了高血壓和蛋白尿的發(fā)生率，但均處于耐受范圍。綜合上述研究分析，阿帕替尼聯(lián)合FOLFOX方案同樣也能延長患者中位生存時間，增加疾病控制率，提高患者生存質(zhì)量。而FOLFIRI(伊立替康+亞葉酸鈣+5-Fu)方案聯(lián)合阿帕替尼在晚期胃癌的治療中也表現(xiàn)出了優(yōu)勢。一項國內(nèi)的的隨機實驗顯示，阿帕替尼聯(lián)合FOLFIRI方案后聯(lián)合化療組的臨床控制率為82.5%，遠(yuǎn)高于FOLFIRI化療組的62.5%[41]。表明此聯(lián)合方案提高了晚期胃癌的疾病控制效果，但由于上述研究案例、實驗樣本數(shù)量較少，可信度較低，因此還需大量實驗結(jié)果來支撐此結(jié)論。

1.3 阿帕替尼聯(lián)合三藥方案 在一項隨機對照試驗中，阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇、伊立替康、氟尿嘧啶三種化療藥物被用于胃食管交界腺癌的二線治療；該實驗共納入119例患者，其結(jié)果顯示試驗組PFS和OS均高于對照組，PFS延長了0.72個月，OS延長了3.58個月[42]。表明此聯(lián)合方案對胃食管交界腺癌有效。但是由于目前針對阿帕替尼聯(lián)合三藥方案治療晚期胃癌的臨床研究過少，其有效性待證實。

2 阿帕替尼聯(lián)合免疫治療

免疫治療根據(jù)機制不同可分為單克隆抗體類免疫檢查點抑制劑、細(xì)胞療法、癌癥疫苗等六大類。其中有研究證實多靶點抗原肽自體免疫細(xì)胞療法(MASCT)的癌細(xì)胞殺傷性可通過體外阻斷PD-1和阿帕替尼逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)/VEGFR-2介導(dǎo)的免疫抑制來增強，該研究結(jié)果顯示PD-1阻斷(SHR-1210)激活的MASCT(aMAST)與阿帕替尼聯(lián)合治療晚期實體瘤有效[43]。目前阿帕替尼聯(lián)合免疫治療針對晚期胃癌的研究僅停留在細(xì)胞分子層面，尚未展開大規(guī)模的臨床實驗。

3 阿帕替尼聯(lián)合赫塞汀

針對HER-2陽性的胃癌細(xì)胞，目前國內(nèi)的一線治療方案為曲妥珠單抗+順鉑+氟尿嘧啶或卡培他濱，因此有專家進行了一項關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗藥物對胃癌細(xì)胞的協(xié)同增敏作用的體外研究，此研究進一步的探索了阿帕替尼聯(lián)合組針對HER-2陽性胃癌細(xì)胞的作用機制[44]。其采用CCK-8法檢測不同組別對NCI-N87細(xì)胞的增殖抑制作用，流式細(xì)胞術(shù)檢測NCI-N87細(xì)胞凋亡，Western blotting檢測HER-2、VEG-FR2、BAX、BCL-2蛋白表達(dá)等方法。分析結(jié)果表明阿帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗可能通過下調(diào)HER-2蛋白及調(diào)控凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2、Bax的表達(dá)，協(xié)同抑制NCI-N87細(xì)胞增殖和促進細(xì)胞凋亡。此結(jié)果進一步的證明阿帕替尼與曲妥珠單抗在晚期胃癌的治療上具有協(xié)同作用。

4 阿帕替尼聯(lián)合放療方案

放療作為治療晚期胃癌的手段之一，可以有效地對癌細(xì)胞進行局部的有效控制。有學(xué)者研究認(rèn)為阿帕替尼與放療聯(lián)合應(yīng)用后可以通過阻斷VEGF信號通路使腫瘤細(xì)胞增殖停滯于G2期，并且改變腫瘤了對射線的敏感性，增強胃癌的放療效果。而另一項阿帕替尼聯(lián)合放療治療晚期胃癌的臨床療效與安全性分析的臨床研究結(jié)果也支持上述理論[45]。該臨床實驗結(jié)果顯示聯(lián)合組的有效性明顯高于單純放療組分別為32.26%和9.68%，而聯(lián)合組93.54%的疾病控制率也明顯高于對照組的67.74%[46]。此結(jié)果同樣顯示出了阿帕替尼聯(lián)合組針對晚期胃癌治療的有效性。目前國內(nèi)有專家學(xué)者正在進行阿帕替尼與同步放化療聯(lián)合應(yīng)用對晚期胃癌或進展期胃癌進行降期治療的研究，期待他們的研究成果。

5 阿帕替尼應(yīng)用于胃癌患者的耐受性

阿帕替尼與化療或其他抗腫瘤藥物的聯(lián)合應(yīng)用中表現(xiàn)出了較好的耐受性。但在聯(lián)合治療過程中，患者也不同程度的出現(xiàn)了與阿帕替尼藥物本身相關(guān)的不良反應(yīng)，如白細(xì)胞減少、高血壓、蛋白尿、出血傾向等。其中阿帕替尼專家共識認(rèn)為高血壓、蛋白尿、出血傾向需特別關(guān)注治療[47]。一項評估阿帕替尼臨床不良反應(yīng)的Meta分析顯示，阿帕替尼與其他同類抗血管生成劑相比，不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，且毒性作用優(yōu)于同類藥物[48]。目前多數(shù)臨床研究顯示，阿帕替尼聯(lián)合其他抗腫瘤藥物發(fā)生的不良反應(yīng)多數(shù)為1～2級，經(jīng)對癥治療或?qū)Π⑴撂婺嵊盟帨p量可控制，并且與未服用阿帕替尼的對照組所產(chǎn)生的不良反應(yīng)發(fā)生率對比無差異。因此晚期胃癌患者無論是對阿帕替尼的聯(lián)合化療還是單純應(yīng)用都具有良好的耐受性。

6 總結(jié)

阿帕替尼與化療或其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用顯示了較好的前景，但同時也提出了新的問題，如阿帕替尼聯(lián)合化療時的最佳劑量，是否可以跨線治療，聯(lián)合哪種化療方案能獲得最大收益，這些問題都需要依靠今后相關(guān)臨床試驗證明。而阿帕替尼與免疫治療或放療的聯(lián)合則為今后進展期及晚期胃癌的治療提供了新的思路，期待其大規(guī)模臨床實驗的開展。此外，針對阿帕替尼靶向治療的特異性生物標(biāo)記物仍未發(fā)現(xiàn)，有待廣大臨床工作者的進一步發(fā)掘。目前國內(nèi)已啟動了阿帕替尼聯(lián)合XELOX方案對晚期胃癌治療效果的臨床實驗(NCT03229096)，這是一項單中心、開放標(biāo)簽、單臂、非隨機的探索性臨床試驗，以評估阿帕替尼聯(lián)合XELOX方案作為局部晚期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者新輔助治療的有效性和安全性。另外阿帕替尼聯(lián)合PD-1的二期臨床研究(NCT03954756)也同時開展，以證實阿帕替尼聯(lián)合PD-1治療二線治療失敗的晚期胃癌患者的療效和安全性。這兩項研究的開展，為阿帕替尼在新輔助治療和免疫治療的探索中提供了新的發(fā)展方向。隨著相關(guān)研究與數(shù)據(jù)的完善，相信阿帕替尼將會造福更多的晚期胃癌患者。