余楊，馬穎才通信作者)

(1.青海大學(xué)研究生院，青海 西寧 810000；2.青海省人民醫(yī)院，青海 西寧 810000)

0 引言

小腸細(xì)菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)是由小腸內(nèi)細(xì)菌過多而引起的伴有一系列胃腸道癥狀的臨床綜合征。這些癥狀包括惡心、腹脹、腹痛、腹瀉或便秘等胃腸道癥狀，嚴(yán)重者會出現(xiàn)體重減輕、貧血、脂溶性維生素缺乏等全身性癥狀[1]。SIBO的病理生理學(xué)機制較為復(fù)雜，研究表明腸道微生態(tài)、小腸運動障礙、吸收障礙和免疫反應(yīng)都在SIBO發(fā)病中起著重要作用。本文就上述SIBO發(fā)病機制的研究進展作一綜述。

1 腸道菌群概述

人類體內(nèi)大約有1014個細(xì)菌，比人體內(nèi)的細(xì)胞數(shù)量多10倍。人類胃腸道居住著大量的微生物種群，包括細(xì)菌、真菌和病毒。細(xì)菌是腸道微生物群中最大的種群，由500至1000種(通過16SrRNA基因測序)不同的類型組成[2]。嬰兒的腸道菌群是在出生時從母親那里獲得的，在生命的早期階段往往與母親相似[3]。飲食和環(huán)境對后續(xù)生長發(fā)育過程中腸道菌群的組成有著深刻的影響。由于胃酸的作用，上消化道(胃、十二指腸和空腸)中的微生物相對較少(0-103CFU/mL)，而遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸有更多的微生物(107至1012CFU/mL)。上消化道中的微生物主要為能抵抗胃酸的微生物，如幽門螺桿菌和乳酸桿菌。結(jié)腸中非桿菌和擬桿菌占主導(dǎo)地位，其次是變形桿菌和放線桿菌。

腸道共生菌群對宿主有多種有益作用，包括防止致病菌定植、維護腸道上皮和腸道淋巴組織的完整性。某些腸道微生物能合成微量營養(yǎng)素，如維生素K和葉酸，而其他微生物則參與藥物代謝[4]。結(jié)腸內(nèi)的微生物還能將未消化的碳水化合物轉(zhuǎn)化成短鏈脂肪酸，這些脂肪酸能被結(jié)腸細(xì)胞用作能量來源，在某些情況下(如短腸綜合征)可能被宿主系統(tǒng)吸收并作為能量使用[4]。

細(xì)菌也能在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮作用。有證據(jù)表明，小腸細(xì)菌在腸神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間起著雙向溝通的作用，這有助于調(diào)節(jié)腸道免疫力、敏感度、運動和分泌功能[5]。人類可以通過上皮受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)或者腸道神經(jīng)元和免疫細(xì)胞的直接刺激來對細(xì)菌通訊做出反應(yīng)。此外，細(xì)菌在腸道運動中也發(fā)揮著作用。在一項動物研究中[5]，將正常的腸道菌群轉(zhuǎn)變?yōu)闊o菌環(huán)境會導(dǎo)致腸道運動模式發(fā)生改變，一旦典型的腸道菌群被重新建立，這種變化又會逆轉(zhuǎn)。

2 SIBO的發(fā)病機制

有幾種內(nèi)源性防御機制可以防止細(xì)菌過度生長，包括胃酸分泌、小腸運動功能、胃腸粘膜表面分泌性免疫球蛋白、胰液和膽汁的抑菌作用以及正常的回盲瓣[6]。上述任意一種防御機制的失效都可能會導(dǎo)致SIBO的發(fā)生。

2.1 腸道微生態(tài)的改變

腸道微生態(tài)是一個復(fù)雜的、多細(xì)菌的生態(tài)系統(tǒng)，它以多種方式影響其宿主，已有研究發(fā)現(xiàn)SIBO患者存在腸道微生態(tài)的改變。變形菌門是革蘭氏陰性菌的一個主要門類，包括幾種已知的人類病原體。有證據(jù)表明變形菌門的改變可能是腸道菌群失調(diào)的微生物標(biāo)志，也是人類疾病的共同因素[7]。Leite等[8]對SIBO和健康受試者的變形菌門圖譜進行研究，發(fā)現(xiàn)SIBO中的變形菌門數(shù)量相對增多，并且該門的種類也發(fā)生了顯著的變化。其特征是γ-變形菌的相對豐度增加和α-變形菌的相對豐度減少。他們還發(fā)現(xiàn)變形菌門相對豐度的增加與厚壁菌門相對豐度的降低有關(guān)，后者是小腸菌群的正常(或有益)組成部分[9]。在這項研究中，患有SIBO的受試者表現(xiàn)出較低的微生物多樣性，這與小腸中變形菌門豐度的增加有關(guān)，并且這一門的臨床重要成員與SIBO受試者普遍觀察到的癥狀有關(guān)，如腹脹(腸桿菌科)和排便急迫(氣單胞菌屬)。

2.2 小腸運動障礙

在正常情況下，短鏈脂肪酸通過向結(jié)腸細(xì)胞提供能量而對結(jié)腸有益，但在小腸，它通過釋放YY肽、神經(jīng)降壓素和胰高血糖素樣肽-1來抑制營養(yǎng)吸收和空腸運動[10]。此外，革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的脂多糖也能影響胃腸動力[11]。

在SIBO中，腸腔內(nèi)的細(xì)菌發(fā)酵碳水化合物會產(chǎn)生氫(H2)、甲烷(CH4)和二氧化碳(CO2)等氣體，這可能會導(dǎo)致腹痛和腹脹等癥狀[12]。然而，CH4不僅僅是碳水化合物發(fā)酵的簡單副產(chǎn)品。它與便秘型腸易激綜合征和便秘癥狀相關(guān)[13]。并且有研究發(fā)現(xiàn)CH4和小腸轉(zhuǎn)運延遲之間有明顯的相關(guān)性[14]。Pimentel等[15]探討了CH4影響小腸動力的機制，第一種可能的機制是當(dāng)遠(yuǎn)端腸段暴露于過量甲烷時，近端腸段受到了抑制收縮活動的反饋作用，第二種可能的機制是CH4觸發(fā)了小腸重復(fù)的、非推進性的收縮，從而導(dǎo)致腸道轉(zhuǎn)運時間延遲。在另一項對腸易激綜合征患者的研究中[16]還發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)CH4組患者餐后血清素的水平低于產(chǎn)H2組。血清素是神經(jīng)傳遞的關(guān)鍵介質(zhì)，其與胃腸道功能密切相關(guān)。

2.3 吸收障礙

作為營養(yǎng)物質(zhì)的主要吸收部位，小腸內(nèi)細(xì)菌的增殖會導(dǎo)致大量營養(yǎng)素和某些維生素的營養(yǎng)吸收嚴(yán)重受損[17]。細(xì)菌可以利用管腔內(nèi)蛋白質(zhì)產(chǎn)生氨和許多有毒化合物(如肽聚糖、乳酸和血清淀粉樣蛋白A)，這些化合物通過促進炎癥反應(yīng)來破壞腸道絨毛上皮[18]，這會導(dǎo)致腸道通透性增加并使腸道吸收面積減少[19]。碳水化合物吸收不良是由于雙糖酶[12]、刷狀緣水解酶和單糖酶的活性受損以及細(xì)菌的早期消化而造成的。吸收不良的碳水化合物會形成短鏈有機酸，這可能會增加腸腔的滲透壓并導(dǎo)致腹瀉。

細(xì)菌的過度生長也會使近端小腸內(nèi)膽汁酸提前解離，這會導(dǎo)致游離膽汁酸在空腸被重吸收(而不是在回腸)。這種作用破壞了正常的腸肝循環(huán)，從而導(dǎo)致脂肪和脂溶性維生素A、D、E的吸收受損[12]。相比之下，另一種脂溶性維生素K的水平通常是正常的，這可能是由于細(xì)菌生成了維生素K2類的代謝物。SIBO還會出現(xiàn)維生素B12缺乏，原因可能是厭氧菌抑制了正常的維生素B12吸收，或是維生素B12在被吸收之前就已經(jīng)被腸道菌群大量消耗了[19]。這些維生素的缺乏反過來會導(dǎo)致大細(xì)胞或小細(xì)胞性貧血、多發(fā)性神經(jīng)病和代謝性骨病[1]。此外，這些細(xì)菌產(chǎn)生的某些游離膽汁酸(如石膽酸)也可能對腸細(xì)胞產(chǎn)生毒性損傷，不僅影響脂肪的吸收，還影響碳水化合物和蛋白質(zhì)的吸收[19]。

2.4 免疫反應(yīng)

腸道細(xì)菌數(shù)量的增加和腸道血管屏障的破壞會導(dǎo)致抗原血癥。免疫系統(tǒng)通過對到達(dá)血液的抗原產(chǎn)生抗體來作出反應(yīng)；這些抗體與抗原結(jié)合，并產(chǎn)生大量的抗原-抗體復(fù)合物分子(根據(jù)Gell-Coombs對超敏反應(yīng)的分類，這是第三類反應(yīng))。這種免疫反應(yīng)與SIBO的腸外并發(fā)癥有關(guān)：腎小球腎炎、肝炎和脂肪肝、關(guān)節(jié)炎和肌腱炎、斑丘疹和結(jié)節(jié)性紅斑[20]。

3 結(jié)語

SIBO常會引起一系列非特異性的胃腸道癥狀，但由于對其病因、發(fā)病機制及其相關(guān)危險因素缺乏了解，所以治療上難以達(dá)成共識。圍繞SIBO的病理生理學(xué)機制進行的研究能為我們的治療策略提供幫助。例如，肝硬化的患者可能因小腸動力障礙增加患SIBO的風(fēng)險，而促胃腸動力類藥物(如胃復(fù)安)的使用被證明能使肝硬化中SIBO的患者轉(zhuǎn)陰[21]。碳水不耐受在SIBO中很常見[22]，因此，限制碳水化合物(如乳糖)的攝入對某些SIBO患者可能是有益的。雖然抗生素仍然是治療SIBO的主要手段，但為了更好地了解SIBO的最佳治療方法，有必要對SIBO的病理生理學(xué)機制作更進一步的研究。