龔軍，鐘小鋼，談軍濤，劉蘊(yùn)宇，饒青茂，向天雨，王惠來*

1重慶醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)研究院，重慶 400016；2重慶醫(yī)科大學(xué)附屬康復(fù)醫(yī)院醫(yī)護(hù)科，重慶 400050；3重慶醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)信息學(xué)院，重慶 400016；4重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院，重慶 401331

膿毒性休克是膿毒血癥引起的組織低灌注及心血管功能異常，多伴有器官功能障礙，其中25%以上的患者死亡[1]。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，目前在抗感染治療及相應(yīng)的器官功能支持技術(shù)方面取得了明顯的進(jìn)步，但在臨床實(shí)踐中，膿毒性休克的發(fā)病率及病死率仍居高不下。由于兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育不完全，免疫功能較成年人低下，一旦發(fā)病則進(jìn)展迅猛，病死率明顯增高[2]。研究表明，早期發(fā)現(xiàn)膿毒性休克并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層可改善兒童膿毒性休克的預(yù)后[3]，但如何精準(zhǔn)、盡早識(shí)別發(fā)生膿毒性休克的患兒仍是一項(xiàng)難題。研究發(fā)現(xiàn)，一些生物標(biāo)志物如降鈣素原、白細(xì)胞介素-6可作為膿毒性休克的預(yù)測(cè)因子[4]， 但目前尚無任何一種生物標(biāo)志物可獨(dú)立預(yù)測(cè)膿毒性休克并具有良好的靈敏度及特異度。近年來，國(guó)內(nèi)外專家學(xué)者利用患兒的多項(xiàng)檢查指標(biāo)建立模型來預(yù)測(cè)膿毒性休克并取得了良好的效果[5-7]，但仍存在模型指標(biāo)過多、臨床應(yīng)用困難、模型性能不佳等問題。因此，本研究擬從醫(yī)學(xué)信息學(xué)視角出發(fā)，對(duì)醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)及計(jì)算機(jī)科學(xué)相關(guān)知識(shí)進(jìn)行整合，利用機(jī)器學(xué)習(xí)相關(guān)算法建立兒童膿毒性休克預(yù)測(cè)模型，以期能更簡(jiǎn)便、可靠地預(yù)測(cè)兒童膿毒性休克。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 數(shù)據(jù)來源于重慶醫(yī)科大學(xué)醫(yī)療大數(shù)據(jù)平臺(tái)，該平臺(tái)包含重慶醫(yī)科大學(xué)附屬7家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的電子病例數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)量近4000萬份。選取該平臺(tái)中2015年1月1日－2019年8月31日因膿毒血癥就診的年齡<14歲患兒的電子病歷1558例。根據(jù)住院期間是否發(fā)生膿毒性休克將患者分為膿毒性休克組287例(研究組)與單純性膿毒血癥組1271例(對(duì)照組)。將1558例樣本通過隨機(jī)數(shù)字表分為訓(xùn)練集(1091例)與測(cè)試集(467例)后，訓(xùn)練集用于變量篩選及模型構(gòu)建，其中研究組199例，對(duì)照組892例；測(cè)試集用于驗(yàn)證模型性能，其中研究組88例，對(duì)照組379例。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《兒童膿毒性休克(感染性休克)診治專家共識(shí)(2015版)》[8]，對(duì)于感染或疑似感染的患兒，住院期間病程記錄存在發(fā)熱或低體溫、心動(dòng)過速伴至少一個(gè)臟器功能異常、低氧血癥、意識(shí)改變、血清乳酸增高，出院主要診斷為膿毒血癥者則診斷為兒童膿毒血癥。兒童膿毒性休克是在膿毒血癥的基礎(chǔ)上，住院病程記錄存在組織灌注不足及心血管功能障礙，具體表現(xiàn)為：①低血壓；②需要血管活性藥物維持血壓在正常范圍；③具有組織低灌注(血液供應(yīng)不足)表現(xiàn)[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①膿毒血癥患兒合并有先天性疾病及腫瘤等；②臨床資料缺失；③基線資料收集前已發(fā)生膿毒性休克或基線資料收集后4 h內(nèi)發(fā)生膿毒性休克[5]； ④放棄治療者。

1.2 指標(biāo)選取 將電子病歷中患兒使用去甲腎上腺素、多巴胺等升壓藥物的時(shí)間作為休克發(fā)病的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，選取該時(shí)間節(jié)點(diǎn)4 h前且膿毒血癥診斷時(shí)間節(jié)點(diǎn)后的生命體征及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)作為基線資料[5]：①一般資料，如性別、年齡、血壓及呼吸頻率等；②實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，如生化、血常規(guī)、血糖、血脂及炎癥指標(biāo)等檢查。排除缺失率>30%的指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24.0及R 3.6.1對(duì)訓(xùn)練集數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，缺失率≤30%的指標(biāo)使用missForest算法填補(bǔ)。計(jì)量資料以±s或M(P25，P75)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用“套索算法(Least Absolute Shrinkage and Selection Operator，LASSO)+logistic回歸(α入=0.05，α出=0.10)”進(jìn)行多因素分析篩選兒童膿毒性休克的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。采用R語言caret包中的極限梯度上升(eXtreme Gradient Boosting，XGBoost)機(jī)器學(xué)習(xí)算法建立預(yù)測(cè)模型。采用“網(wǎng)格搜索算法”確定XGBoost算法的max_depth、eta最優(yōu)參數(shù)，其中max_depth用來防止模型陷入過度擬合，eta用來控制模型的學(xué)習(xí)效率，提高模型適應(yīng)能力。采用靈敏度、特異度、精度、曲線下面積(AUC)評(píng)估模型在測(cè)試集的預(yù)測(cè)性能。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 1558例患兒的感染原發(fā)部位位于呼吸道者1073例(68.9%)，位于腸道者167例(10.7%)，位于泌尿道及心肌等其他部位者318例(20.4%)。第一診斷為膿毒血癥582例(37.4%)，社區(qū)獲得性肺炎114例(7.3%)，重癥肺炎72例(4.6%)，感染性腹瀉56例(3.6%)，化膿性腦膜炎46例(3.0%)。共收集80項(xiàng)指標(biāo)，排除缺失率>30%的14項(xiàng)指標(biāo)，最終共納入66項(xiàng)指標(biāo)(表1)。

2.2 單因素及多因素分析兒童膿毒性休克的危險(xiǎn)因素 單因素分析結(jié)果顯示，訓(xùn)練集中研究組與對(duì)照組的單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等41項(xiàng)指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、性別等25項(xiàng)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。利用LASSO進(jìn)一步對(duì)這41項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行篩選，結(jié)果顯示，LASSO馬洛斯Cp(Mallows's Cp)值最低對(duì)應(yīng)的指標(biāo)值為24項(xiàng)(圖1)。將24項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，其中10項(xiàng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為尿微量白蛋白增加、便白細(xì)胞多見、尿蛋白陽性、高乳酸脫氫酶、高尿酸、低鈣離子、低白蛋白、高肌紅蛋白、高肌酸激酶同工酶MB及高降鈣素原，可作為兒童膿毒性休克的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

2.3 機(jī)器學(xué)習(xí)模型 將表2中的10項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素作為XGBoost算法輸入?yún)?shù)，將住院期間是否發(fā)生膿毒性休克作為結(jié)局事件建立機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)模型，用訓(xùn)練集訓(xùn)練并建立模型，以AUC作為模型性能評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果顯示，當(dāng)XGBoost參數(shù)max_depth=6、eta=0.1時(shí)，模型的性能達(dá)到最佳(圖2)。

2.4 模型性能檢驗(yàn) 采用測(cè)試集驗(yàn)證模型性能，結(jié)果顯示，XGBoost模型的靈敏度及AUC均高于logistic回歸模型，但兩種模型的精度大致相同，其他性能參數(shù)見表3。

表1 訓(xùn)練集中研究組與對(duì)照組兒童膿毒性休克相關(guān)指標(biāo)的單因素分析Tab.1 Univariate analysis of related indicators of children septic shock in study group and control group in training set

(續(xù) 表)

圖1 LASSO Cp值和指標(biāo)數(shù)變化曲線Fig.1 Change curve of LASSO Cp value and index number

表2 兒童膿毒性休克差異性指標(biāo)logistic回歸分析結(jié)果Tab.2 Logistic regression analysis of difference index in children septic shock

圖2 XGBoost算法不同參數(shù)組合下AUC的變化曲線Fig.2 AUC change curves under different parameter combinations of XGBoost algorithm AUC. 曲線下面積

表3 Logistic回歸模型與XGBoost模型的性能評(píng)價(jià)表(n=467)Tab.3 Performance evaluation of logistic regression model and XGBoost model (n=467)

3 討 論

膿毒性休克是一種動(dòng)態(tài)的臨床及生物學(xué)綜合征，是炎癥、免疫力、病原體相關(guān)因素共同作用的結(jié)果[7]。目前，臨床上主要借助急性生理與慢性健康評(píng)分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)、序貫器官衰竭評(píng)分(sequential organ failure assessment，SOFA)等評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兒童膿毒血癥進(jìn)行診斷，但這些評(píng)分系統(tǒng)不能在早期預(yù)測(cè)膿毒性休克的發(fā)生。為此，本研究通過分析7家醫(yī)療機(jī)構(gòu)1558例膿毒血癥患兒的臨床數(shù)據(jù)，建立預(yù)測(cè)模型，以期早期預(yù)測(cè)出膿毒性休克患兒。

本研究通過單因素及多因素分析篩選出膿毒性休克的10項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中尿微量白蛋白、乳酸脫氫酶、白蛋白、鈣離子、肌紅蛋白、降鈣素原這6項(xiàng)已被廣泛報(bào)道[4,9-12]，而便白細(xì)胞、尿蛋白、尿酸、肌酸激酶同工酶MB則少見報(bào)道。便白細(xì)胞在腸道發(fā)生細(xì)菌感染或者炎癥時(shí)增加，其數(shù)量多少與感染的嚴(yán)重程度有關(guān)[13]，當(dāng)腸道存在大腸埃希菌、耶爾森菌或其他弧菌感染時(shí)，便白細(xì)胞均有增多的現(xiàn)象[14]。腸道一旦發(fā)生感染，腸道炎性因子增加，破壞腸道黏膜屏障，腸道菌落失調(diào)，可引發(fā)膿毒血癥[15-16]。尿蛋白陽性是指尿液中蛋白呈病理性增加。腎臟是血液的過濾器官，其血液灌注量約占心輸出量的25%，發(fā)生膿毒血癥時(shí)，各種致炎因子進(jìn)入腎臟造成腎小球毛細(xì)血管損傷，進(jìn)而造成腎小球?yàn)V過性增加，導(dǎo)致血液中的蛋白濾出到尿液中。Li等[17]的研究表明，尿蛋白可以作為早期急性腎損傷檢測(cè)及急性腎損傷進(jìn)展監(jiān)測(cè)的生物標(biāo)志物。膿毒性休克發(fā)病之前常伴有器官功能障礙，本研究287例兒童膿毒性休克患者中35.9%(103/287)存在腎功能異常，因此，可以認(rèn)為尿蛋白與膿毒性休克存在一定的相關(guān)性。尿酸是體內(nèi)嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，目前尿酸對(duì)膿毒血癥的作用機(jī)制存在爭(zhēng)議。一方面，Nakysa等[18]的研究表明膿毒性休克患者的尿酸水平低于膿毒血癥患者，Banu等[19]的研究顯示新生兒膿毒血癥患者的尿酸濃度降低，尿酸濃度與C反應(yīng)蛋白濃度呈負(fù)相關(guān)，尿酸濃度降低與血小板減少呈正相關(guān)。另一方面，Akbar等[20]證實(shí)高尿酸血癥與APACHEⅡ評(píng)分相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)膿毒血癥患者預(yù)后及死亡的標(biāo)志物，還有研究發(fā)現(xiàn)高尿酸水平與需要血管加壓支持明顯相關(guān)[21-23]。本研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸水平是兒童膿毒性休克的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肌酸激酶同工酶MB是用于反映心肌細(xì)胞損傷最特異的標(biāo)志物[24]，健康人群血液中肌酸激酶同工酶MB含量較少，當(dāng)心肌細(xì)胞受到損害時(shí)上升，其水平升高與感染患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)[25]。

基于以上危險(xiǎn)因素，本研究建立了兒童膿毒性休克預(yù)測(cè)模型。其中，“網(wǎng)格搜索+XGBoost”模型性能最優(yōu)(測(cè)試集靈敏度=0.727，特異度=0.768，AUC=0.757)。新模型的AUC高于Le等[5](靈敏度=0.750，特異度=0.700，AUC=0.718)、Wong等[7](靈敏度=0.670，特異度=0.640，AUC=0.670)的模型，與Scott等[6]的模型(靈敏度=0.590，特異度=0.790，AUC=0.750)接近，但新模型解決了Scott等[6]模型因不平衡數(shù)據(jù)集導(dǎo)致的靈敏度及特異度相差過大的問題，綜合性能較之前的預(yù)測(cè)模型有所提高。Logistic回歸因可解釋性較強(qiáng)而廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域探究疾病的危險(xiǎn)因素，但在建立模型時(shí)易出現(xiàn)欠擬合、模型總體性能不高、預(yù)測(cè)效果受缺失數(shù)據(jù)影響等問題。本研究中，XGBoost算法在一定程度上彌補(bǔ)了這些問題。XGBoost算法基于梯度下降樹算法改進(jìn)而來，具有訓(xùn)練速度快、高效、泛化能力強(qiáng)等特點(diǎn)，因此能得到更好的預(yù)測(cè)精度[26]。

本研究也有一些不足之處：①數(shù)據(jù)均來源于重慶地區(qū)，可能存在選擇偏倚；②只選用XGBoost算法建立預(yù)測(cè)模型，仍需嘗試其他算法是否具有更好的預(yù)測(cè)性能；③本文構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型包含10項(xiàng)指標(biāo)，指標(biāo)數(shù)較多，臨床上推廣應(yīng)用有一定困難。

綜上所述，本研究建立的兒童膿毒血癥預(yù)測(cè)模型進(jìn)一步開發(fā)成臨床決策支持系統(tǒng)后，可通過輸入篩選出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素自動(dòng)得出預(yù)測(cè)結(jié)果，對(duì)臨床上膿毒性休克患兒的早期識(shí)別有一定的輔助作用，具有潛在的臨床意義。