朱瑋 殷躍輝

(1.重慶醫(yī)科大學，重慶400016； 2.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，重慶400010)(1)通信作者：殷躍輝，E-mail：yinyh63@163.com

2017年關于全球負擔性疾病的報道顯示，膿毒血癥患者估測數(shù)量為4 890萬，其中膿毒血癥相關死亡病例占比約23%[1]；全球心力衰竭(心衰)患者數(shù)量估測為6 430萬[2]，一項meta分析納入超過150萬心衰患者，1、2、5和10年估測生存率分別為87%、73%、57%和35%[3]。二者共存狀況從臨床鑒別、指標監(jiān)測到治療及預后都相對棘手。

1 病理生理內(nèi)環(huán)境特點

1.1 膿毒血癥

膿毒血癥被定義為宿主對感染的反應失調(diào)并引起危及生命的器官功能障礙[4]。膿毒血癥始于病原體直接入侵時的毒素釋放，如G-菌的脂多糖、G+菌的脂磷壁酸以及真菌的甘露聚糖，毒素與單核細胞Toll樣受體結合，從而介導促炎因子釋放(腫瘤壞死因子-α、白介素-1和白介素-6等)[5-6]，激活淋巴細胞和補體系統(tǒng)，該鏈式過程在膿毒血癥中反應過度，從而開啟失控的促炎及抗炎反應，此時血管內(nèi)皮細胞功能障礙，毛細血管通透性增加，液體由血管滲漏進間質，有效循環(huán)血量明顯下降，各器官及組織出現(xiàn)低灌注，當血管內(nèi)有效循環(huán)血量難以維持穩(wěn)態(tài)時，可出現(xiàn)持續(xù)性低血壓[7]，低血容量和低血壓均可引起腎素前體的釋放，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)得以激活，該系統(tǒng)中主要因子血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)的生成旨在收縮血管，維持血管張力以代償性提升血壓，然而，RAAS過度激活卻可成為不良臨床后果的原因，AngⅡ可增加超氧化物產(chǎn)生，誘導凝血過程，促進單核細胞血管浸潤，從而導致內(nèi)皮功能障礙，還能增加促炎因子、趨化因子及NO生成，AngⅡ受體因此可出現(xiàn)下調(diào)，實際上其代償性收縮血管的生物學效應有所降低，NO又可誘發(fā)血管癱瘓，從而出現(xiàn)微循環(huán)障礙甚至多器官功能障礙[8-11]。在此需提及自2019年12月起至今已在全球出現(xiàn)暴發(fā)流行的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)，目前COVID-19的發(fā)病機制尚未被完全闡明，但其諸多表現(xiàn)與膿毒血癥類似，免疫應答失調(diào)是COVID-19重癥感染發(fā)生級聯(lián)事件的原因，炎癥因子在COVID-19重癥感染中明顯激增，表現(xiàn)出極端的細胞因子風暴[12]；COVID-19患者中可見AngⅡ水平顯著升高，表明RAAS有激活[13]，RAAS中血管緊張素轉換酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)是RAAS調(diào)節(jié)因子，本身可減輕AngⅡ介導的不良效應，但與其他病原菌所致膿毒血癥的不同在于ACE2可介導COVID-19直接感染[14-15]，對于COVID-19病例中促進還是抑制ACE2這一問題，應用RAAS調(diào)節(jié)劑的支持與否證據(jù)均有限[16]。

1.2 心衰

心衰是一組因心臟結構和/或功能異常，心輸出量減少和/或心室舒張壓升高，以活動性呼吸困難、疲勞乏力和液體潴留等特殊癥狀為表現(xiàn)的臨床綜合征[17]。因心功能不全致心輸出量不足，交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，高濃度兒茶酚胺可引起腎臟球旁細胞釋放腎素，RAAS被激活，AngⅡ濃度升高，促進全身和腎小動脈血管收縮，促進醛固酮分泌，腎小管重吸收水鈉，引起水鹽潴留，此時水鈉蓄積于靜脈系統(tǒng)及細胞外間質，因靜脈回流不佳，心輸出量降低，實際動脈有效循環(huán)血量明顯減少，同時受損的心臟泵功能難以通過增加前負荷補償心輸出量(Frank-Starling機制)[18-21]，滯留于靜脈及細胞外間質的液體成為心衰急性發(fā)作的因素，其中最緊急情況即進入肺間質及肺泡內(nèi)[22]。

1.3 膿毒血癥合并既往心衰

大量證據(jù)表明心衰與慢性炎癥狀態(tài)和免疫反應激活有關，有研究發(fā)現(xiàn)，如白介素-1β和可溶性生長刺激表達基因2蛋白(白介素反應軸內(nèi)重要因子)之間的相互作用可能局限于急性失代償性心衰，且有全身性炎癥的參與，進展性心衰狀態(tài)中促炎介質明顯更高，而在慢性心衰患者中，全身性炎癥的參與程度有限，在既往心衰基礎上出現(xiàn)膿毒血癥，炎癥反應則對心衰起到推波助瀾的作用[23-26]，且RAAS可被進一步激活，此時高AngⅡ水平又可增加炎癥因子和趨化因子，鈍化心肌細胞反應性，降低肌質網(wǎng)鈣負荷，減少腺苷三磷酸的合成，增加氧氮自由基活性物質，引起心肌細胞氧化損傷，加重脂多糖誘導的心肌抑制效應等[27-28]；另膿毒血癥時液體分布不均，微循環(huán)代謝障礙，冠狀動脈毛細血管內(nèi)皮受損可引起心肌缺血缺氧，且交感神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)激活，β腎上腺素受體反饋性下調(diào)，心功能進一步下降[20]，故對于心衰患者，膿毒血癥將會是嚴重的打擊。至于當下對全球人類健康產(chǎn)生嚴重威脅的COVID-19感染，其介導的心肌損害不容忽視，多項尸檢報告發(fā)現(xiàn)COVID-19患者心肌中有巨噬細胞和CD4+T淋巴細胞浸潤[29]，在心肌巨噬細胞中亦發(fā)現(xiàn)了病毒顆粒，提示病毒可直接感染細胞，系統(tǒng)地傳播到多個組織[30]，巨噬細胞和CD4+T淋巴細胞可促進成纖維細胞的激活，這可能導致心臟重構及纖維化，成為心衰進展的基礎[31]。

2 膿毒血癥合并既往心衰的液體管理

目前對于膿毒血癥的治療主要是支持性的，基于液體復蘇、血管活性藥物及抗生素等，對于心衰的治療基于限液、促進心功能、預防或抗感染等，但二者的指南均未明確提及當心衰患者出現(xiàn)膿毒血癥時該如何調(diào)整液體管理方案。

2.1 液體反應性

液體反應良好是指快速補液后，每搏輸出量隨之增加至少10%以上[32]，提示心臟處于心功能曲線上升段。在對重癥、外傷及手術患者的異質組中進行的研究一致證明，僅有一半血流動力學狀態(tài)不穩(wěn)的患者對液體具有反應性[33]。膿毒血癥相關指南強調(diào)，為防止液體過載，有必要在液體復蘇前后評估液體反應性[34]。既往評估液體反應性的傳統(tǒng)指標多有生命體征、胸部X線檢查和中心靜脈壓等，但目前被后續(xù)研究質疑不具有可靠性[35-39]。愈發(fā)受關注的被動抬腿試驗(passive leg raising，PLR)，即通過抬高下肢，快速、短暫和可逆地增加靜脈回流，增加心臟前負荷，從而提升每搏輸出量，被指是當前可靠的液體反應性評估方法[33]。在對患者進行PLR的同時監(jiān)測心功能，每搏輸出量若提升≥10%，則認為500 mL液體可將心輸出量提升15%[40]。一項meta分析結果顯示使用PLR預測急性循環(huán)衰竭患者液體反應性具有高度可靠性[36]，隨后Douglas等[41]以感染性休克患者為研究對象，以PLR為干預措施，結果提示經(jīng)PLR指導的液體復蘇治療可降低腎衰竭(5.1% vs 17.5%，P=0.04)及呼吸衰竭風險(17.7% vs 34.1%，P=0.04)，并具有實踐安全性。Toppen等[42]亦報道PLR在血流動力學不穩(wěn)定的患者中僅引起極少較嚴重不良反應，提示PLR具有安全性。

2.2 液體復蘇

膿毒血癥可引起組織低灌注以及感染性休克，對于低灌注狀態(tài)且同時具有液體反應性的患者，靜脈液體復蘇是極為重要的一環(huán)，膿毒血癥相關指南推薦前3 h內(nèi)液體入量≥30 mL/kg[4]，而心衰患者對液體出入則尤為敏感，那么膿毒血癥低灌注狀態(tài)合并既往心衰時液體復蘇量是否需調(diào)整？目前可獲得的文獻觀點不一。Liu等[43]以膿毒血癥合并中等程度血乳酸值(2 mmol/L≤乳酸值<4 mmol/L)且血流動力學穩(wěn)定的患者為研究對象，評估了“復合策略”對死亡率的影響，該策略納入了3 h補液30 mL/kg的標準，在合并心衰的亞組中，“復合策略”實施率越高，患者院內(nèi)及30 d死亡率越低(P<0.01)，且不影響住院時長或增加對重癥監(jiān)護的需求；而在未合并心衰的亞組中，死亡率則與策略依從性無明顯關聯(lián)(P≥0.4)。Leisman等[44]對來自3個中心的膿毒血癥患者(n=14 755)進行了觀察研究，該研究亦對膿毒血癥治療相關的“復合策略”進行了評估，不同的是，該策略補液標準是30 min內(nèi)補入30 mL/kg，結果顯示“復合策略”依從性越高，死亡率越低(P<0.05)，且該特點在合并心衰時更明顯。傾向于上調(diào)液體復蘇量的研究以Kuttab等[45]的回顧性研究為代表，研究人群為1 032例膿毒血癥患者(其中245例患者合并心衰)，以前3 h內(nèi)補液30 mL/kg為界值分為兩組，結果顯示患者住院死亡率的降低與3 h內(nèi)補液量≥30 mL/kg相關，補液量在35～45 mL/kg時前述關系達到峰效應，且無論是否合并心衰。另外亦有研究提示液體復蘇量差異對特殊臨床事件無明顯影響，如Khan等[46]對膿毒血癥合并心衰的患者進行回顧性分析，6 h內(nèi)補液量≥30 mL/kg為標準組，<30 mL/kg為限液組，結果顯示兩組間普通病房存活天數(shù)、機械通氣時長或插管時間并無區(qū)別。綜上，針對膿毒血癥合并心衰患者的早期液體復蘇問題，尚缺乏充足的前瞻性研究，但目前多數(shù)研究結果仍傾向于維持3 h內(nèi)≥30 mL/kg的復蘇標準。

2.3 液體種類選擇

無論液體復蘇還是補液均涉及到液體種類的選擇。平衡鹽溶液中氯含量顯著低于生理鹽水，富含氯的液體會顯著地影響電解質和酸堿狀態(tài)，限氯可降低酸中毒和腎小球濾過率降低的發(fā)生率[47-48]，Yunos等[49]的前后對照研究得出“限氯”策略可顯著地降低重癥監(jiān)護病房中重癥患者的急性腎損傷(14.0% vs 8.4%，P<0.001)和腎移植的發(fā)生率(10.0% vs 6.3%，P<0.05)；Semler等將重癥監(jiān)護病房患者分為平衡晶體液組(n=217，使用液體類型為林格氏乳酸液或勃脈力復方電解質液)及生理鹽水組(n=255)，結論提示前者中全因死亡、腎移植或持續(xù)性腎功能不全的復合結局率較后者更低[50]；而一項meta分析結論則提示，與生理鹽水相比，平衡鹽溶液或白蛋白的使用與膿毒血癥死亡率呈負相關[51]；一項以健康受試者為對象的雙盲隨機對照試驗研究結果顯示，與勃脈力復方電解質液相比，生理鹽水可引起腎皮質血流減少[52]，故猜想生理鹽水在容量敏感的重癥患者如膿毒血癥合并心衰狀態(tài)則有致急性腎損傷的可能，但相關前瞻性研究仍不足。指南對平衡鹽溶液或生理鹽水的推薦并無選擇傾向性。綜上，從目前有限的研究結果中可看出平衡鹽溶液似乎更具優(yōu)勢，且有必要重視血氯的動態(tài)變化，警惕高氯血癥的出現(xiàn)加重腎功能損害，加速機體穩(wěn)態(tài)失調(diào)。

2.4 乳酸監(jiān)測

膿毒血癥相關指南推薦使用乳酸作為判斷膿毒血癥伴低灌注狀態(tài)的指標，并據(jù)此決定是否行液體復蘇及判斷微循環(huán)氧合是否恢復正常[4]。但膿毒血癥低灌注狀態(tài)及心衰均有引起乳酸增加的相關機制。器官灌注減低時，無氧循環(huán)可引起乳酸堆積[53]，且不論是膿毒血癥或心衰，交感神經(jīng)系統(tǒng)均為興奮狀態(tài)[18]，而β2受體的激活亦可介導乳酸增加[54]。在一組非休克狀態(tài)的進展期心衰患者中，可觀察到25%的患者合并高乳酸血癥(>2.1 mmol/L)[55]，但該項回顧性研究的納入對象左室射血分數(shù)<20%且具有左室輔助裝置植入指征，故2.1 mmol/L的標準并不代表多數(shù)心衰患者；一項以急性失代償性心衰患者為對象的回顧性研究指出，乳酸>3.2 mmol/L可使院內(nèi)死亡率升高，不論是否合并急性冠脈綜合征[56]。目前針對膿毒血癥合并心衰時乳酸水平變化的實驗分析較少，這使得在膿毒血癥合并心衰時對乳酸的評估十分模糊，尚須更多研究將此環(huán)節(jié)細化。

3 總結

目前膿毒血癥合并既往心衰時的治療方案仍以膿毒血癥指南為基礎，由于此類患者血流動力學狀態(tài)的特殊性，前瞻性隨機對照試驗研究甚少，液體管理極具挑戰(zhàn)。而根據(jù)現(xiàn)有經(jīng)驗性臨床數(shù)據(jù)分析，筆者認為，在液體復蘇環(huán)節(jié)中，可以PLR結果評估患者是否具有液體反應性，同時確定是否處于低灌注狀態(tài)，仍傾向以3 h內(nèi)液體復蘇≥30 mL/kg為標準，液體類型可傾向選擇平衡晶體液如乳酸林格氏液和勃脈力復方電解質液等，且對于該類特殊人群，補液時用于監(jiān)測微循環(huán)氧合的乳酸指標值范圍尚需進一步循證研究證實。目前膿毒血癥合并既往心衰的液體管理方案仍需在經(jīng)驗性和個體化治療基礎上，進行更多的前瞻性研究，以建立精準和系統(tǒng)化的指導方案。