劉文秀 劉大鵬 徐東珠 房丹丹 邢麗麗 張愛雪

兒童的生長發(fā)育與內(nèi)分泌功能有著密切關(guān)系。從胚胎形成到青春發(fā)育期，整個機體處于動態(tài)發(fā)展過程中，而內(nèi)分泌系統(tǒng)參與維持該過程的自穩(wěn)機制。甲狀腺作為人體最重要的內(nèi)分泌器官，在兒童的整個生長發(fā)育過程中具有重要作用，影響營養(yǎng)物質(zhì)代謝和肌肉、骨骼、心臟以及神經(jīng)系統(tǒng)等多器官系統(tǒng)的發(fā)育和成長。近年來，用于檢測甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)最常用的手段是化學(xué)發(fā)光法，但由于儀器和試劑品牌不同，廠家提供的相關(guān)指標(biāo)正常參考值范圍均有差異，且通常各試劑廠家僅提供成人甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)的正常參考值范圍，未提供兒童的正常參考值范圍。這給兒童甲狀腺疾病的診斷及治療帶來了困難。為提供較準(zhǔn)確的健康兒童甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)正常參考值范圍，本研究基于實驗室已有設(shè)備、試劑和檢測方法，建立齊齊哈爾中醫(yī)醫(yī)院兒童甲狀腺功能指標(biāo)的正常參考值范圍，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2020 年3 —12 月在本院進行體檢的0～14 歲兒童的臨床資料。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ① 在本院進行健康體檢或入園、入學(xué)體檢的兒童；② 出生后一直居住在齊齊哈爾地區(qū)；③ 身體健康。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 經(jīng)查體、問詢和檢驗等相關(guān)檢查，具有甲狀腺腫或甲狀腺疾病家族史；② 患有其他內(nèi)分泌疾病，如垂體瘤、生長發(fā)育遲緩、肥胖等；③ 患有嚴(yán)重的心、肺、肝、腎、胃腸道疾??；④ 具有影響甲狀腺藥物的服藥史；⑤ 甲狀腺自身抗體〔甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody,TGAb）〕檢測陽性。

1.1.3 研究分組 符合條件的體檢兒童共644 名，其中男性390 名，女性254 名。根據(jù)年齡分為5 組，分別為0～3 個月162 名，4 個月～1 歲170 名，2～3 歲115 名，4～6 歲103 名，7～14 歲94 名。

1.1.4 倫理學(xué) 本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)本院倫理委員會審批（審批號：2021-14），所有檢測均獲得過監(jiān)護人的知情同意。

1.2 試劑和儀器 使用儀器為中國邁克生物有限公司生產(chǎn)的全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)i3000，檢測試劑為促甲狀腺素（thyroidstimuating hormone，TSH）、三碘甲狀腺原氨酸（3, 5, 3-triiodthyronine，T3）、甲狀腺素（thyoxine，T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free 3, 5, 3-triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyoxine，F(xiàn)T4）、TPOAb、TGAb 配套試劑，批號分別為1220091、1120081、1120091、1020091、1120101、1020081、0920073，由中國邁克生物有限公司生產(chǎn)。質(zhì)控品為美國伯樂實驗有限公司生產(chǎn)的免疫分析質(zhì)控物，批號為40381、40382、40383。檢測方法按儀器和試劑盒說明書進行，試劑批內(nèi)變異系數(shù)（coefficient of variation，CV）＜3%，批間CV＜5%。

1.3 檢測方法

1.3.1 樣本采集與處理 使用真空促凝膠采血管采集受試者空腹靜脈血3～4 mL，避免脂血和溶血，靜置10 min 后，以4 000 r/min 離心15 min 分離血清，置于-80 ℃低溫冰箱保存待測。檢測項目為TSH、T3、T4、FT3、FT4、TPOAb、TGAb。檢測前復(fù)融血清并充分混勻，上機檢測。

1.3.2 檢測數(shù)據(jù)的質(zhì)量保證 使用邁克i3000 全自動免疫分析系統(tǒng)甲狀腺激素試劑盒自帶定標(biāo)液進行定標(biāo)，定標(biāo)通過方可上機使用。每日檢測3 個濃度水平的質(zhì)控品（美國伯樂實驗有限公司），質(zhì)控結(jié)果均在靶值10%以內(nèi)，視為室內(nèi)質(zhì)控在控，檢測數(shù)據(jù)方為有效數(shù)據(jù)。若受試者的TPOAb 或TGAb 檢測結(jié)果為陽性，此受檢者的其他數(shù)據(jù)將不被納入統(tǒng)計數(shù)據(jù)。計算D值和R值，D值＝極大值或極小值與相鄰值之間的絕對值；R值＝所有觀測值的全距，即極大值與極小值間的差值。當(dāng)某個觀測值的D值≥1/3 的R值時，此結(jié)果應(yīng)剔除，不納入統(tǒng)計數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

1.4.1 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，不同性別和不同年齡段間比較分別采用獨立樣本t檢驗和方差分析；不符合正態(tài)分布的計量資料采用非參數(shù)檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.4.2 正常參考值范圍的建立 不同年齡組間甲狀腺相關(guān)指標(biāo)的比較采用單因素方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。計算各年齡組兒童的甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)，以中位數(shù)（百分位數(shù)）〔M（P2.5，P97.5）〕中的2.5%～97.5%區(qū)間作為正常參考值范圍。

2 結(jié)果

2.1 不同年齡組兒童甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)水平比較 不同年齡組間TSH、T3、T4、FT3、FT4水平比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表1。

表1 不同年齡組兒童甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)水平比較（±s）

表1 不同年齡組兒童甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)水平比較（±s）

注：TSH 為促甲狀腺素，T3 為三碘甲狀腺原氨酸，T4 為甲狀腺素，F(xiàn)T3 為游離三碘甲狀腺原氨酸，F(xiàn)T4 為游離甲狀腺素

年齡 人數(shù)（名） TSH（mU/L） T3（nmol/L） T4（nmol/L） FT3（pmol/L） FT4（pmol/L）0～3 個月 162 5.43±4.62 2.22±0.85 108.77±23.39 5.39±1.53 17.25±3.05 4 個月～1 歲 170 1.45±0.99 2.74±0.70 103.52±18.90 5.99±1.49 14.74±2.91 2～3 歲 115 1.48±0.79 2.59±0.61 103.32±20.59 6.39±1.51 16.67±2.47 4～6 歲 103 1.85±0.89 2.88±0.50 109.05±18.80 7.18±1.40 17.57±2.71 7～14 歲 94 1.90±1.02 2.73±0.60 100.18±17.32 6.70±1.20 16.77±2.06 F 值 70.232 25.067 11.147 35.187 25.127 P 值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.2 各年齡組內(nèi)不同性別兒童甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)水平比較 各年齡組內(nèi)不同性別兒童甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表2。

表2 各年齡組不同性別兒童甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)水平比較（±s）

表2 各年齡組不同性別兒童甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)水平比較（±s）

注：TSH 為促甲狀腺素，T3 為三碘甲狀腺原氨酸，T4 為甲狀腺素，F(xiàn)T3 為游離三碘甲狀腺原氨酸，F(xiàn)T4 為游離甲狀腺素

年齡 性別 人數(shù)（名） TSH（mU/L） T3（nmol/L） T4（nmol/L） FT3（pmol/L） FT4（pmol/L）0～3 個月 男性 99 5.03±4.30 2.29±0.93 109.12±23.71 5.47±1.65 17.06±3.04女性 63 6.37±5.19 2.11±0.72 108.88±22.63 5.25±1.32 17.58±3.07 4 個月～1 歲 男性 100 1.62±1.00 2.75±0.76 103.70±21.04 6.07±1.57 14.82±2.89女性 70 1.21±0.93 2.72±0.60 103.26±15.37 5.86±1.37 14.64±2.96 2～3 歲 男性 71 1.45±0.70 2.58±0.67 102.18±21.52 6.42±1.55 16.91±2.60女性 44 1.55±0.92 2.62±0.49 105.13±19.12 6.34±1.45 16.28±2.24 4～6 歲 男性 59 1.75±0.93 2.94±0.49 107.21±19.75 7.14±1.43 17.97±2.89女性 44 2.02±0.81 2.82±0.51 111.58±17.31 7.23±1.39 17.02±2.36 7～14 歲 男性 61 1.83±0.76 2.75±0.66 100.23±18.30 6.61±1.21 16.65±2.01女性 33 2.03±1.38 2.72±0.46 100.09±15.57 6.87±1.19 17.00±2.18

2.3 各年齡組兒童甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)正常參考值范圍 計算差異具有統(tǒng)計學(xué)意義的各年齡組兒童甲狀腺相關(guān)指標(biāo)的2.5%～97.5%區(qū)間，作為各指標(biāo)的正常參考值范圍。見表3。

表3 不同年齡組兒童甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)的正常參考值范圍〔M（P2.5，P97.5）〕

3 討論

甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)對兒童的生長發(fā)育和智力發(fā)育極為重要。吳梅［1］研究指出，妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）孕婦的血糖水平高低可對新生兒甲狀腺功能和血脂水平產(chǎn)生影響，孕期若血糖控制理想，則新生兒的甲狀腺功能和血脂水平與正常新生兒無明顯差異。近年來，甲狀腺疾病的發(fā)病率逐年增高，對于該疾病的主要篩查手段是采集血樣，檢測甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)以及甲狀腺彩超。甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)受下丘腦-垂體-甲狀腺軸控制，下丘腦分泌促甲狀腺激素釋放激素（throtropin-releasing hormone，TRH)，TRH 促進垂體分泌TSH，TSH 促進靶器官甲狀腺分泌T3和T4，而T3、T4可反饋抑制TRH 分泌，同時T3、T4也阻滯TRH 對TSH 釋放的興奮作用。由于兒童下丘腦-垂體-甲狀腺軸尚未發(fā)育成熟，導(dǎo)致甲狀腺功能指標(biāo)隨著年齡增長發(fā)生著動態(tài)變化。有資料表明，老年人群與年輕人群及兒童的激素水平有差異，兒童TSH 水平高于成人［2］。加拿大提倡世界不同地區(qū)應(yīng)建立適合兒童的甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)正常參考值區(qū)間［3］。目前國外已有關(guān)于年齡為1 d～19 歲兒童甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)正常參考值范圍的報道［4］。林來祥等［5］調(diào)查結(jié)果顯示，兒童的各項甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)正常參考值范圍普遍高于成人，尤其TSH的差異較明顯。這也是本研究的意義所在，為了更好地實現(xiàn)精準(zhǔn)化醫(yī)療，應(yīng)用本實驗室測定所用儀器、試劑、方法建立適合高寒地區(qū)兒童甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)的正常參考值范圍。

本研究結(jié)果表明，各年齡組不同性別兒童間甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，與文獻報道一致［6］。但不同年齡組兒童間TSH、T3、T4、FT3、FT4水平比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。新生兒出生后甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)水平處于動態(tài)變化中，其中TSH 在0～3 個月水平較高，3 個月后TSH水平大幅下降，再逐漸回升趨于穩(wěn)定，接近成人水平。而在本研究兒童整個年齡段中，T3、T4、FT3、FT4水平并沒有與TSH 的升降形成相應(yīng)的正反饋，說明兒童下丘腦-垂體-甲狀腺軸尚未發(fā)育成熟，因此兒童甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)與成人不同，具有獨立特征。最終本研究確定的兒童甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)的正常參考值范圍與成人也有差異。

由于先天性甲狀腺功能減低癥在生命早期即嚴(yán)重?fù)p害小兒的神經(jīng)系統(tǒng)功能，因此對甲狀腺激素不足的早期診斷至關(guān)重要，一般嬰兒出生后1～2 個月即開始治療者遺留神經(jīng)系統(tǒng)損傷的概率降低［7］。僅憑臨床表現(xiàn)及物理檢查對甲狀腺疾病，尤其是亞臨床甲狀腺功能異常的診斷敏感度和特異度常較低［8］。要想早發(fā)現(xiàn)早治療，憑借實驗室提供的指標(biāo)應(yīng)該是最有效和最快捷的手段［9］。此外在嚴(yán)重感染發(fā)生早期出現(xiàn)的下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能改變與患者病情危重程度及住院病死率密切相關(guān)［10］，也需要提供適合不同人群的甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)正常參考值范圍。本研究中檢測所用儀器是中國邁克生物有限公司提供的i3000 全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)，其配套試劑說明書中未提供兒童的正常參考值范圍，而從檢測結(jié)果來看，本地區(qū)兒童甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)的正常參考值范圍與廠商提供的成人正常參考值范圍有一定差異。本研究所確定的正常參考值范圍能較客觀地反映齊齊哈爾中醫(yī)醫(yī)院健康兒童甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)水平，因此可作為本地區(qū)兒童甲狀腺相關(guān)疾病臨床診斷的重要依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突