異甘草酸鎂預防惡性腫瘤化療藥致肝損傷的有效性和安全性的系統(tǒng)評價

吳玉嬌，張 晶，楊艷玲

(恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院臨床藥學科，湖北 恩施 445000)

*主管藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：835012896@qq.com

我國惡性腫瘤患者不斷增多，手術、輔助放療及化療仍是目前惡性腫瘤的主要治療手段。抗腫瘤化療藥本身、其代謝產(chǎn)物及患者自身特殊體質(zhì)往往使得抗腫瘤藥對機體產(chǎn)生一系列的毒性反應。肝臟是藥物聚集、轉(zhuǎn)化或代謝為其他產(chǎn)物的重要器官，也是一些藥物的主要靶器官，因此，在化療過程中易發(fā)生藥物性肝損傷[1-2]。藥物性肝損傷可致化療方案的更換、化療藥的減量或延遲化療，從而延緩患者治療，導致病情進展[3]。聯(lián)合應用護肝藥是否可以預防化療導致的藥物性肝損傷尚無定論。本研究收集異甘草酸鎂預防惡性腫瘤患者使用化療藥發(fā)生肝損傷的臨床研究文獻，通過薈萃分析(Meta分析)方法進行系統(tǒng)定量分析，為異甘草酸鎂能否預防化療藥所致肝損傷提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型：國內(nèi)外有關使用異甘草酸鎂預防惡性腫瘤患者使用化療藥發(fā)生肝損傷的臨床對照研究，文種為中英文。

1.1.2 研究對象：具有明確的細胞或組織病理學診斷依據(jù)，確診為惡性腫瘤的患者；明確使用全身抗腫瘤化療藥；年齡≥18歲；預估生存期>3個月；化療前肝功能正常，無肝轉(zhuǎn)移、病毒性肝炎及其他肝臟疾病。

1.1.3 干預措施：研究組患者使用異甘草酸鎂注射液，對照組使用其他護肝藥(硫普羅寧、甘草酸二銨、谷胱甘肽、肌酐、多烯磷脂酰膽堿、門冬氨酸鉀鎂及復方二氯醋酸二異丙胺)；給藥方式為靜脈滴注。兩組患者均進行常規(guī)化療。

1.1.4 結(jié)局指標：(1)主要結(jié)局指標為肝功能異常發(fā)生率，依據(jù)為世界衛(wèi)生組織化療藥急性及亞急性毒性反應分度標準。(2)血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素(TBIL)是用于診斷和指導藥物性肝損傷分型的主要指標，因此，本研究采用肝功能生物化學指標ALT、ALP和TBIL為次要指標。(3)根據(jù)不良反應發(fā)生情況評價用藥安全性。

1.1.5 排除標準：綜述性文獻；重復性文獻；原始文獻中研究設計不嚴謹、樣本信息不清以及療效判定標準不規(guī)范等；研究組患者干預措施為異甘草酸鎂，但對照組患者未使用其他護肝藥的文獻；聯(lián)合應用護肝藥的研究。

1.2 文獻檢索策略

檢索的主要文獻數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、PubMed和the Coehrane library等，檢索從建庫至2020年12月針對異甘草酸鎂預防腫瘤患者使用化療藥發(fā)生肝損傷的臨床研究。中文檢索詞包括“異甘草酸鎂”“腫瘤”和“藥物性肝損傷”；英文檢索詞包括“Magnesium isoglycyrrhizinate”“Drug-induced liver injury”“DILI”“Cancer”和“Tumour”。

1.3 資料提取與方法學質(zhì)量評價

由2名研究人員根據(jù)上述納入與排除標準對檢索出的文獻進行獨立閱讀全文，以確定是否納入研究，并交叉核對，對有異議的文獻通過討論或由第3名研究者決定是否最終納入。對最終納入的研究采用Excel軟件提取并錄入資料，包括作者姓名及發(fā)表年份、研究對象、總病例數(shù)、研究組與對照組病例數(shù)、具體的干預措施及明確的評價指標。采用Cochrane偏倚風險表，從是否采用隨機方法、是否分配隱藏及是否運用盲法、是否有完整的結(jié)局數(shù)據(jù)、是否選擇性報告研究結(jié)果以及是否存在其他偏倚來源等方面評價所納入文獻的質(zhì)量，每條標準根據(jù)文獻具體描述情況以“低風險”“高風險”和“未知風險”進行評價。

1.4 統(tǒng)計學方法

遵循Meta分析步驟，完善文獻檢索、資料提取。若研究設有多組對照，研究組為異甘草酸鎂，對照組有空白對照和其他護肝藥，Meta分析時則剔除空白對照組即未使用護肝藥組；若對照組有異甘草酸鎂聯(lián)合應用其他護肝藥，Meta分析時亦剔除該組，僅納入單獨使用其他護肝藥的對照組；若對照組為谷胱甘肽和多烯磷脂酰膽堿，研究組為異甘草酸鎂，研究結(jié)局指標為二分類變量，Meta分析時先合并對照組的相關數(shù)據(jù)。運用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計學分析，其中連續(xù)性數(shù)據(jù)分析結(jié)果通過均差(MD)和95%置信區(qū)間(CI)報告，二分類數(shù)據(jù)的分析結(jié)果通過相對危險度(RR)和95%CI報告，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。納入的研究間如無明顯異質(zhì)性(P≥0.1，I2≤50%)，運用固定效應模型進行統(tǒng)計分析；反之，則運用隨機效應模型進行統(tǒng)計分析，并對可能造成異質(zhì)性的來源進行分析。采用漏斗圖評價是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果及納入文獻的基本特征

進行相關文獻檢索，初檢出449篇文獻，排除361篇與選題不符的文獻，排除46篇重復文獻，初步納入42篇文獻；然后排除29篇不符合納入標準的文獻(包括聯(lián)合應用護肝藥3篇、干預措施不符合14篇、綜述與評論5篇、碩士學位畢業(yè)論文3篇和療效判斷標準不明確4篇)；最終納入13篇文獻[3-15]，均為中文文獻。納入文獻的基本特征見表1。其中，5篇文獻[5-6，11-12，14]設有多組對照，研究組為異甘草酸鎂，對照組有空白對照和其他護肝藥；2篇文獻[5-6]的對照組有異甘草酸鎂聯(lián)合應用其他護肝藥；文獻[4]的對照組為谷胱甘肽和多烯磷脂酰膽堿，研究組為異甘草酸鎂，該研究結(jié)局指標為二分類變量肝功能異常發(fā)生率和不良反應發(fā)生率。

2.2 納入文獻的方法學質(zhì)量評價

納入13篇文獻[3-15]中，10篇[3-5，7-9，11-13，15]為隨機對照試驗(其中1篇[4]采用隨機數(shù)字法進行分組，1篇[5]采用計算機隨機分組)，3篇[6，10，14]未提及是否隨機分組；所有研究均未提及是否采用盲法及分配隱藏，評價為“未知風險”；納入研究未有數(shù)據(jù)缺失，結(jié)局指標報告完整；是否有其他偏倚評價為“未知風險”，見圖1—2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 肝功能異常發(fā)生率：9篇文獻[3-7，11-12，14-15]報告了肝功能異常發(fā)生率，涉及的研究間無異質(zhì)性(P=0.90，I2=0%)，因此Meta分析運用固定效應模型。統(tǒng)計結(jié)果顯示，研究組患者化療過程中肝功能異常發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.44，95%CI=0.33～0.59，P<0.000 01)，見圖3。2.3.2 ALT：8篇文獻[3，6，8-10，13-15]報告了ALT水平對比結(jié)果，涉及的研究間具有較大統(tǒng)計學異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=90%)，因此Meta分析運用隨機效應模型。統(tǒng)計結(jié)果顯示，研究組患者的ALT水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-10.81，95%CI=-14.20～-7.43，P<0.000 01)，見圖4。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，文獻[3]、文獻[15]的研究對異質(zhì)性的影響大，剔除上述2項研究后，剩余研究間無異質(zhì)性(P=0.44，I2=0%)，運用固定效應模型再次進行Meta分析，結(jié)果顯示，研究組患者的ALT水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-12.33，95%CI=-13.51～-11.16，P<0.000 01)。

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

圖2 納入研究的風險偏倚圖Fig 2 Summary of risk bias of included literature

2.3.3 ALP：5篇文獻[3，6，13-15]報告了ALP水平對比結(jié)果，涉及的研究間具有較大異質(zhì)性(P=0.04，I2=61%)，因此Meta分析運用隨機效應模型。統(tǒng)計結(jié)果顯示，研究組患者的ALP水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-15.56，95%CI=-20.78～-10.34，P<0.000 01)，見圖5。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，文獻[14]的研究對異質(zhì)性的影響大，剔除該研究后，剩余研究間無異質(zhì)性(P=0.47，I2=0%)，運用固定效應模型再次進行Meta分析，結(jié)果顯示，研究組患者的ALP水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-12.15，95%CI=-15.34～-8.95，P<0.000 01)。

2.3.4 TBIL：7篇文獻[3，6，8，10，13-15]報告了TBIL水平比較結(jié)果，涉及的研究間具有較大異質(zhì)性(P=0.003，I2=70%)，因此Meta分析運用隨機效應模型。統(tǒng)計結(jié)果顯示，研究組患者的TBIL水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-4.00，95%CI=-5.24～-2.77，P<0.000 01)，見圖6。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，文獻[15]的研究對異質(zhì)性的影響大，剔除該研究后，剩余研究間異質(zhì)性較小(P=0.34，I2=11%)，運用固定效應模型再次進行Meta分析，結(jié)果顯示，研究組患者的TBIL水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-3.41，95%CI=-3.95～-2.87，P<0.000 01)。

2.3.5 不良反應發(fā)生率：6篇文獻[4，9-13]報告了不良反應發(fā)生情況，其中，研究組患者均未發(fā)生嚴重不良反應；文獻[12]的對照組1例患者發(fā)生過敏性休克的嚴重不良反應，經(jīng)處理后好轉(zhuǎn)。涉及的研究間異質(zhì)性較小(P=0.23，I2=27%)，因此Meta分析運用固定效應模型。統(tǒng)計結(jié)果顯示，兩組患者不良反應發(fā)生率的差異不具有統(tǒng)計學意義(RR=0.72，95%CI=0.37～1.38，P=0.32)，見圖7。

2.3.6 發(fā)表偏倚：針對肝功能異常發(fā)生率繪制漏斗圖，結(jié)果顯示，漏斗圖分布不呈左右對稱性，納入的研究較少，提示所納入研究可能存在一定的發(fā)表偏倚，見圖8。

圖3 兩組患者肝功能異常發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of incidence of abnormal liver function between two groups

圖4 兩組患者ALT水平比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of level of ALT between two groups

圖5 兩組患者ALP水平比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of level of ALP between two groups

圖6 兩組患者TBIL水平比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of level of TBI between two groups

圖7 兩組患者不良反應發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups

圖8 肝功能異常發(fā)生率的漏斗圖Fig 8 Funnel plot of incidence of abnormal liver function

3 討論

藥物性肝損傷是指人體在使用藥物的過程中，由藥物或活性代謝物引起的直接毒性作用，或由人體對藥物及其代謝物的特異質(zhì)反應所致肝功能損害或異常[16]。部分患者可發(fā)生不可逆肝損傷、暴發(fā)性肝衰竭，甚至危及生命。有文獻報道，抗腫瘤藥及其代謝產(chǎn)物可因免疫介導直接損傷肝細胞，也可因為患者代謝異常，如遺傳多態(tài)性所致藥物代謝酶的活性降低，使得藥物原形和中間代謝產(chǎn)物增加，直接損傷肝細胞，從而導致肝細胞變性，甚至壞死[3]。

本研究結(jié)果表明，與其他護肝藥比較，預防性使用異甘草酸鎂可明顯降低化療過程中肝功能異常發(fā)生率，明顯降低生化指標ALT、ALP及TBIL水平，可能與異甘草酸鎂的藥理機制相關。異甘草酸鎂為第4代甘草酸制劑，具有類似腎上腺皮質(zhì)激素的非特異性抗炎作用，具有保護肝細胞膜、改善肝功能的多重作用[17]。藥理實驗結(jié)果證明，異甘草酸鎂可針對炎癥通路，抑制3條炎癥通路相關炎癥反應信號的活性，下調(diào)炎癥通路上游相關促炎因子的表達，減少核因子κB過度表達誘發(fā)的炎癥反應，阻斷炎癥通路下游；同時，其能夠促進肝細胞的增殖，抑制肝星形細胞的形成而抑制肝纖維化的發(fā)生，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，減輕肝臟的病理損害，改善受損的肝細胞功能[17-18]。

本研究亦存在一定局限性。Meta分析結(jié)果顯示，ALT、ALP和TBIL指標涉及的研究間統(tǒng)計學異質(zhì)性較大，故進行相應的敏感性分析。閱讀文獻發(fā)現(xiàn)，納入的研究對象不完全一致，患者所患腫瘤類型不完全一致，所用化療藥不盡相同，另外，干預措施中研究組異甘草酸鎂的劑量和對照組其他護肝藥種類、劑量、療程不一致，均可能導致各研究間的統(tǒng)計學異質(zhì)性。對報告了肝功能異常發(fā)生率的9項研究繪制漏斗圖，結(jié)果顯示，漏斗圖不呈左右對稱，說明可能有陰性結(jié)果尚未發(fā)表；納入的文獻是否采用盲法研究尚未交待清楚，可能使得結(jié)果存在一定偏倚。期待納入更多高質(zhì)量、大樣本、多中心研究，對異甘草酸鎂預防化療藥所致肝損傷提供更多證據(jù)。

本研究中所納入的研究對象均為我國腫瘤患者，在一定程度上避免了基因多態(tài)性對結(jié)果的影響；納入的腫瘤患者范圍廣，涉及病種多，使用的化療藥種類繁多。本研究結(jié)果顯示，抗腫瘤化療過程中使用異甘草酸鎂，能夠預防化療藥所致肝損傷，明顯降低肝功能異常發(fā)生率，具有臨床使用價值。但臨床預防性使用異甘草酸鎂的指征、給藥時間和療程等，尚需進一步探討。