SLC40A1基因突變致遺傳性血色病1例報(bào)告

朱承諭，陳 琦，封忠昕

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 血液內(nèi)科，貴州 遵義 56300

遺傳性血色病( hereditary hemochromatosis, HH) 是一種罕見(jiàn)的常染色體遺傳病，北歐高加索人群發(fā)病率較高，其發(fā)病機(jī)制為鐵代謝相關(guān)基因突變導(dǎo)致小腸對(duì)鐵吸收過(guò)多，體內(nèi)過(guò)量的鐵進(jìn)行性蓄積造成肝、腎、腦、胰腺等組織損傷，從而引起器官功能障礙導(dǎo)致肝硬化、糖尿病、心肌病、垂體損傷、睪丸萎縮、關(guān)節(jié)疾病和皮、膚色素沉著等[1]?，F(xiàn)將本院收治的1例HH患者的臨床資料報(bào)道如下。

1 病例資料

患者男性，29歲，因“發(fā)現(xiàn)肝功能異常4年，CA19-9升高1個(gè)月”于2018年11月30日入本院，患者于2014年體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功能異常，轉(zhuǎn)氨酶升高(具體值不詳)，無(wú)乏力、腹脹、目黃等不適，未予重視，2018年10月體檢發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，且伴CA19-9升高，為求進(jìn)一步診治就診于本院。既往史：患者既往體健，父親因“肝病、糖尿病”于2003年去世，姑姑因“血色病”曾于外院行“放血”治療于2017年去世，余家庭成員體健，無(wú)類(lèi)似病史。查體：生命體征平穩(wěn)，神志清楚，慢性肝病面容，全身皮膚無(wú)黃染，無(wú)瘀點(diǎn)、瘀斑，無(wú)蜘蛛痣、肝掌，心肺查體無(wú)異常，腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張，肝未觸及，脾肋下約2橫指。血常規(guī)：血小板總數(shù) 89×109/L；尿常規(guī)：尿膽原陰性、尿膽紅素陰性；大便常規(guī)陰性；肝功能：AST 76 U/L，ALT 114 U/L，GGT 133 U/L，TBil 27.2 μmol/L，直接膽紅素5.2 μmol/L，總膽汁酸15.14 μmol/L，Alb 47.4 g/L；鐵蛋白>1500 μg/L，鐵蛋白(稀釋)2689.30 μg/L，不飽和鐵結(jié)合力3.5 μmol/L，總鐵結(jié)合力51.1 μmol/L，血清鐵47.6 μmol/L，24 h尿鐵蛋白14.3 μg/L；AFP 2.18 ng/ml，CA19-9 148.1 U/ml；銅藍(lán)蛋白 26.10 mg/dl；性激素結(jié)合球蛋白 89.01 nmol/L，雌二醇202.2 pmol/L，總睪酮>52 nmol/L;甲狀腺功能陰性；HBV、HCV、HAV、HEV、HIV+梅毒陰性；抗核抗體+抗核抗體譜、自身免疫性肝炎抗體陰性；病毒四項(xiàng)、凝血功能陰性。上腹部CT平掃+增強(qiáng)：肝臟體積增大，肝臟實(shí)質(zhì)密度增高，CT值110～120 HU(圖1)；腹部MRI+增強(qiáng)：肝臟彌漫性增大、信號(hào)減低，脾臟增大且信號(hào)均勻(圖2)。HH 1/2/3/4型相關(guān)基因檢測(cè)(測(cè)序+MLPA):SLC40A1基因雜合變異(圖3)。臨床診斷：HH。囑患者低鐵飲食、戒酒，同時(shí)予保肝、降酶、去鐵、放血等治療。復(fù)查鐵代謝：血清鐵33.8 μmol/L,不飽和鐵結(jié)合力12.8 μmol/L,總鐵結(jié)合力46.6 μmol/L,24 h尿鐵蛋白4.6 μg/L，鐵蛋白>1500 μg/L，鐵蛋白(稀釋)2010.00 μg/L;肝功能：ALT 54 U/L，AST 40 U/L，GGT 76 U/L，TBil 23.9 μmol/L，直接膽紅素5.9 μmol/L，總膽汁酸2.62 μmol/L。

注：密度彌漫性增高，表現(xiàn)為“白肝”。

注：T2W1上的肝信號(hào)減少，在MRI掃描上表現(xiàn)為“黑肝”。

圖3 患者SLC40A1基因突變測(cè)序結(jié)果

2 討論

本例患者為青年男性，病程較長(zhǎng)，無(wú)肝硬化、糖尿病、色素沉著等典型表現(xiàn)，既往有明確家族史，查體：慢性病面容，脾臟肋下2橫指；輔助檢查以肝功能異常升高，鐵蛋白明顯增高，MRI顯示肝臟為低信號(hào)，同時(shí)排除炎癥、代謝綜合征、酒精中毒、藥物等，基因測(cè)序結(jié)果提示SLC40A1基因的一個(gè)雜合的變異(c.977G>T，p.Cys326Phe)，診斷明確后予放血治療，病情明顯好轉(zhuǎn)。

HH表現(xiàn)為肝硬化、糖尿病、皮膚色素沉著、充血性心力衰竭、性腺功能減退等多器官功能障礙，若去鐵治療不及時(shí)，最終50%患者將死于肝細(xì)胞癌等肝硬化并發(fā)癥。肝功能受損發(fā)生在HH的早期階段，早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)予放血、去鐵治療，可預(yù)防肝硬化、肝細(xì)胞癌的進(jìn)展，降低病死率。HH的診斷主要基于實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查及HH突變基因檢測(cè)。在臨床中，除了肝功能異常、心功能下降、血糖升高等可能存在的受累器官功能異常外，HH的實(shí)驗(yàn)室檢查主要反映在鐵代謝指標(biāo)的異常上，估計(jì)全身鐵存儲(chǔ)量最有用的生物標(biāo)志物是血清鐵蛋白，當(dāng)鐵蛋白升高(男性≥300 mg/L，女性≥200 mg/L)時(shí)，有必要考慮是否有發(fā)生HH的可能性，但不包括炎癥、代謝綜合征、酒精中毒、腫瘤等。同時(shí)，當(dāng)鐵沉積到一定程度時(shí)，肝臟CT檢測(cè)表現(xiàn)為彌漫性的密度增高，類(lèi)似肝臟增強(qiáng)后的表現(xiàn)，又稱(chēng)“白肝癥”，CT值達(dá)75～130 Hu。行MRI確定器官中的鐵沉積，表現(xiàn)為沉積器官內(nèi)小顆粒低信號(hào)影，在T2加權(quán)像降低更為明顯，進(jìn)行肝臟檢測(cè)時(shí)，鐵的超順磁性使肝組織T2馳豫時(shí)間縮短，肝臟信號(hào)明顯減低，似“黑肝癥”。肝活檢可以進(jìn)一步明確肝臟病變的程度，隨著HH突變基因檢測(cè)的應(yīng)用，肝活檢的重要性已不及以往，目前主要限于有鑒別診斷需求及肝硬化/進(jìn)展性肝纖維化高危HH患者肝組織學(xué)程度的確認(rèn),以幫助評(píng)估預(yù)后和調(diào)整監(jiān)測(cè)/治療策略。放血療法是HH的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。血清鐵蛋白水平的目標(biāo)值為50～100 mg/L，根據(jù)患者的耐受性、血紅蛋白水平和鐵蛋白水平調(diào)整放血的時(shí)間間隔，目前推薦HH患者行1次/1～2周的放血治療，如果患者不能忍受放血療法，可以考慮鐵螯合療法。紅細(xì)胞穿刺術(shù)可用于治療HH，但在臨床實(shí)踐中很少使用[2]。鐵調(diào)素作為一種小分子多肽類(lèi)激素，對(duì)機(jī)體鐵代謝起負(fù)調(diào)控作用，在HH的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[3]，對(duì)鐵調(diào)素的不斷深入研究發(fā)現(xiàn)鐵調(diào)素替代療法可進(jìn)一步從分子水平上改善及治療HH，人們對(duì)開(kāi)發(fā)鐵調(diào)素療法的興趣越來(lái)越高[4]。

HH是鐵代謝相關(guān)的遺傳疾病，其遺傳基礎(chǔ)主要可分為HFE基因突變和非HFE基因突變，可進(jìn)一步分為4種類(lèi)型[5]。1型為 HFE 基因突變所致的血色病，在歐美人群中多見(jiàn)，是經(jīng)典型，該基因純合或雜合突變中約95%存在純合C282Y突變；2 型為 HJV 基因和 HAMP 基因突變所致的血色病，其中前者被進(jìn)一步劃分為 2A型，后者被劃分為 2B 型；3 型為 TFR2 基因突變所致的血色??；4型為SLC40A1基因突變所致的血色病。4型與前3型遺傳特征不同，為常染色體顯性遺傳，1～3型與鐵調(diào)素的表達(dá)改變或減少有關(guān)，而4型則是由膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(FPN)突變引起，F(xiàn)PN通過(guò)控制腸細(xì)胞和巨噬細(xì)胞來(lái)介導(dǎo)鐵的跨膜輸出過(guò)程，若表達(dá)降低會(huì)致細(xì)胞內(nèi)游離鐵增加，對(duì)機(jī)體造成影響，Pietrangelo[6]在2017年建議將SLC40A1突變所致的HH分為兩類(lèi)：功能缺失型(4A型)和功能獲得型(4B型)，前者使FPN不能定位在細(xì)胞表面，使鐵向外轉(zhuǎn)出受阻，進(jìn)一步沉積在組織巨噬細(xì)胞中，臨床上常表現(xiàn)為血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低，MRI易出現(xiàn)“黑脾”，該類(lèi)型放血治療療效不佳，且易并發(fā)貧血；后者雖然定位于細(xì)胞表面，但不能與鐵調(diào)素相結(jié)合，造成鐵調(diào)素抵抗，又被稱(chēng)為運(yùn)鐵素血色病，使血液中鐵增加并在肝臟沉積。SLC40A1的錯(cuò)義突變最早是由意大利學(xué)家于2001年首次報(bào)道[7]。一項(xiàng)系統(tǒng)薈萃分析[8]報(bào)告稱(chēng)，SLC40A1突變(即V162del、D157N、D181V、G80V、Q182H和R489K)減弱鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的鐵輸出功能，是4A HH型的常見(jiàn)突變類(lèi)型。相反，Y64N、V72F、Y501C、N144H突變出現(xiàn)鐵調(diào)素抵抗，是4B HH型的常見(jiàn)突變，Zhang等[9]發(fā)現(xiàn)IVS3+10 del gtt突變是第1個(gè)鑒定SLC40A1基因中經(jīng)典剪接突變的報(bào)告，并強(qiáng)調(diào)了非HFE突變?cè)趤喼迖?guó)家HH中的重要性。本文報(bào)道的該患者存在SLC40A1基因的一個(gè)雜合的變異(c.977G> T，p.Cys326Phe)，據(jù)報(bào)道，C326殘基對(duì)于鐵調(diào)素結(jié)合必不可少，其破壞性取代導(dǎo)致鐵蛋白功能增強(qiáng)，這與發(fā)病年齡較早的最嚴(yán)重形式有關(guān)。我國(guó)目前該基因相關(guān)報(bào)道較少，有實(shí)驗(yàn)[10]顯示C326殘基突變小鼠表現(xiàn)與HH 4型相似，均出現(xiàn)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度以及肝臟鐵過(guò)載表現(xiàn)。Chen等[11]描述了1例69歲的女性患者，具有肝硬化、糖尿病和皮膚色素沉等典型三聯(lián)征表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查提示鐵蛋白及飽和度明顯上升，基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)相同的功能獲得性變體(p.Cys326Phe)，家族史中她的兩個(gè)兒子患有HH，分別在18歲和42歲死于上消化道出血并發(fā)癥。

綜上所述，隨著非HFE基因突變HH報(bào)道的增加，越來(lái)越多的4型患者被診斷出與SLC40A1基因突變有關(guān)。對(duì)于肝功能長(zhǎng)期異常的患者，排除繼發(fā)性血色病后，結(jié)合患者的年齡、家族史、臨床表現(xiàn)、伴隨癥狀、疾病的嚴(yán)重程度，還應(yīng)進(jìn)一步篩查遺傳性肝病。對(duì)于可疑患者，進(jìn)行基因分層診斷。根據(jù)測(cè)序結(jié)果，可以對(duì)無(wú)癥狀患者進(jìn)行早期干預(yù)，從而改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：朱承諭負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)、資料分析、撰寫(xiě)論文；封忠昕負(fù)責(zé)修改論文、擬定寫(xiě)作思路；陳琦指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。