組織學絨毛膜羊膜炎與小于胎齡兒合并腦損傷的臨床關系*

王 玉，解 欣，王偉明

(1.河北大學附屬醫(yī)院兒科，河北保定 071000；2.河北大學醫(yī)學部臨床醫(yī)學系，河北保定 071000；3.河北大學附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北保定 071000 )

組織學絨毛膜羊膜炎(HCA)是指孕母沒有發(fā)熱、白細胞增多、心動過速、子宮壓痛、羊水惡臭等典型絨毛膜羊膜炎的臨床表現(xiàn)，但孕母胎盤的絨毛膜羊膜和蛻膜已經(jīng)受到了病原體的感染并且通過病理學檢查可以檢測到的炎性反應。絨毛膜羊膜炎如果合并有典型的臨床表現(xiàn)往往會引起產(chǎn)科和兒科醫(yī)生的重視，使新生兒得到及時救護。但無臨床表現(xiàn)的HCA亦容易導致不良的胎兒結局。據(jù)調(diào)查，全世界的小于胎齡兒(SGA)發(fā)生率約為9.7%[1]，部分SGA與母親存在HCA有關，并且該炎癥對SGA腦損傷也有非常重要的影響。隨著醫(yī)學科技的不斷發(fā)展，SGA合并腦損傷及其引起的智力發(fā)育障礙等后遺癥的問題也日漸備受關注。本文主要通過孕母胎膜、胎盤病理檢查及早產(chǎn)兒頭顱影像學檢查、新生兒行為神經(jīng)測定(NBNA)，探討和分析HCA與SGA合并腦損傷之間的相互關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取河北大學附屬醫(yī)院2017年3月至2020年3月產(chǎn)科分娩的94例SGA，所有SGA均符合SGA診斷標準:出生體重在同胎齡平均出生體重的第10百分位以下[2]。其胎齡為28～40周。將胎膜、胎盤送去病理檢查，并根據(jù)胎齡將94例SGA分為3組，分別為早產(chǎn)SGA(PSGA)組(n=32)、足月SGA(TSGA)組(n=31)和過期產(chǎn)SGA(OSGA)組(n=31)。3組SGA的母親均無妊娠并發(fā)癥(發(fā)熱、胎心率異常、高血壓、糖尿病等)，其胎兒也均無神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育畸形和遺傳代謝性疾病，其中男49例，女45例；新生兒1 min Apgar評分小于或等于8分27例，9～10分67例；分娩方式：順產(chǎn)30例，剖宮產(chǎn)52例，臀助分娩12例。

1.2 方法

1.2.1孕母胎膜及胎盤病理檢查

為明確SGA孕母的胎盤、胎膜是否存在HCA，將所有SGA母親的胎膜和胎盤待胎兒分娩后及時送病理檢查。具體方法為：在胎盤的胎膜破裂口處由專人取出部分組織送至病理科，用石蠟進行包埋、切片之后行蘇木精-伊紅(HE)染色，然后由病理科醫(yī)師進行病理診斷，主要檢測是否存在病理學炎癥。從病理學上診斷HCA的標準如下：Ⅰ期，在絨毛膜板下蛻膜或纖維素內(nèi)可見少量的中性粒細胞，每個高倍視野小于10個；Ⅱ期，在絨毛膜板和絨毛膜中可見較多中性粒細胞，每個高倍視野10～30個；Ⅲ期，中性粒細胞浸潤至蛻膜、絨毛膜、羊膜層，每個高倍視野大于30個[3]。

1.2.2SGA的頭顱影像學檢查

所有入組的SGA在其出生后1周內(nèi)由具有超聲檢查資質的醫(yī)師對其進行床旁頭顱多普勒超聲檢查(超聲探頭頻率設定為7.5～10.0 MHz)，在出院之前每周復查1次。若顱腦超聲結果顯示有下述改變之一者，則認為該SGA存在腦損傷：(1)生發(fā)基質-腦室內(nèi)有出血改變；(2)雙側腦室周圍組織存在出血灶及梗死區(qū)；(3)雙側腦室周圍白質區(qū)出現(xiàn)軟化灶；(4)顱內(nèi)其他部位出現(xiàn)損傷性改變，如蛛網(wǎng)膜下腔出血、小腦區(qū)出血、基底核變性及橋腦壞死改變等。因頭顱超聲在顱腦邊緣區(qū)存在檢查的局限性，故若頭顱多普勒超聲正常，但結合臨床表現(xiàn)仍懷疑有顱內(nèi)病變的SGA應對其進一步進行頭顱磁共振成像(MRI)檢查。若發(fā)現(xiàn)患兒存在上述改變之一者同樣認同為存在腦損傷。

1.2.3NBNA測定

PSGA和TSGA均在糾正胎齡40周左右時由專人對其進行NBNA測定。OSGA在生后即進行NBNA測定。若有小于35分者，則認為存在有腦損傷。

1.2.4臨床干預

將所有SGA均轉入新生兒病房進行監(jiān)護，監(jiān)測其體溫、呼吸、脈搏、血壓、反應、肌張力情況及是否合并有吃奶差、反應差、呼吸暫停、驚厥等癥狀。依據(jù)頭顱超聲及頭顱MRI檢查異常并結合NBNA測定評分情況診斷出存在腦損傷的SGA[4]。對其盡早進行營養(yǎng)支持，靜脈點滴單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂治療2周，并對其給予功能鍛煉，追蹤隨訪到1周歲。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 3組SGA孕母HCA的發(fā)生率比較

94例SGA孕母中有HCA患者37例，發(fā)病率為39.36%。其中PSGA組孕母HCA的發(fā)生率為65.63%(21/32)；TSGA組孕母HCA的發(fā)生率為29.03%(9/31)；OSGA組孕母HCA的發(fā)生率為22.58%(7/31)。PSGA組孕母HCA的發(fā)生率明顯高于TSGA、OSGA組(χ2=8.453、11.816，P<0.001)；TSGA、OSGA組孕母HCA的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.337，P>0.05)，見表1。

表1 3組SGA孕母HCA及SGA腦損傷發(fā)生率比較[(%)]

2.2 3組SGA頭顱影像學檢查結果比較

頭顱影像學檢查結果顯示，PSGA組腦損傷的發(fā)生率為78.13%(25/32)，分別為腦室周圍白質損傷14例，腦室內(nèi)出血5例，腦室內(nèi)出血并發(fā)腦室周圍白質損傷3例，蛛網(wǎng)膜下腔出血3例；TSGA組腦損傷發(fā)生率為38.71%(12/31)，其中蛛網(wǎng)膜下腔出血有5例，腦室內(nèi)出血有3例，腦室周圍合并腦室內(nèi)出血有4例；OSGA組腦損傷發(fā)生率為32.26%(10/31)，其中腦室內(nèi)出血有4例，腦室周圍白質損傷有3例，蛛網(wǎng)膜下腔出血有2例，損傷后腦室積水改變有1例。PSGA組腦損傷的發(fā)生率明顯高于TSGA、OSGA組(χ2=10.039、13.416，P<0.001)；TSGA、OSGA組腦損傷的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.282，P>0.05)，見表1。

2.3 3組SGA的NBNA測定得分比較

PSGA組NBNA平均得分為(34.65±3.01)分,其中小于35 分的有7 例，占21.88%(7/32)；TSGA組平均得分為(36.65±2.03)分,其中小于35 分的有3 例，占9.68%(3/31)；OSGA組得分為(36.18±2.49)分,其中小于35 分的有4 例，占12.90%(4/31)；PSGA組NBNA平均得分明顯低于TSGA、OSGA組(P<0.05)。在NBNA項目中，行為能力方面，生物性視聽定向反應(對說話的人臉反應)和非生物視定向反應(對紅球反應)失分較多，主動肌張力方面，牽拉反應失分少，頸屈、伸肌主動收縮，手握持和支持反應均失分較多。

2.4 隨訪

對所有SGA建立門診檔案，定期門診復查并隨訪至1周歲，其中2例發(fā)生腦性癱瘓(1例為痙攣型，1例為共濟失調(diào)型)，1例在8個月時出現(xiàn)癲癇發(fā)作(單純局灶性發(fā)作)，1例發(fā)生腦性癱瘓合并癲癇，1例存在視力障礙，1例存在聽力障礙，1例存在語言功能障礙，5例伴有智力發(fā)育遲緩。

3 討 論

SGA在成年后患代謝綜合征、心血管疾病、精神行為疾病、身材矮小等疾病的風險均高于正常出生體重兒。SGA在新生兒期導致新生兒腦損傷的情況亦有報道[5]。但腦損傷病因仍然不太明確，以往的討論主要集中在缺氧缺血上，不過近期研究發(fā)現(xiàn)，孕母宮內(nèi)感染對SGA腦損傷的發(fā)病有著重要的影響[6-7]。

既往研究表明，母親若合并影響胎盤和胎兒血供的慢性疾病，如妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病；多胎妊娠；母親營養(yǎng)狀況差；胎盤異常等均可導致自發(fā)性的早產(chǎn),新生兒低出生體重，SGA腦損傷[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，病理證實的HCA增加了嬰兒腦癱風險，同時也暗示HCA與SGA合并腦損傷存在一定的關系[7-8]。本研究中對94例SGA孕母分娩后的絨毛膜羊膜炎胎膜、胎盤進行病理學檢測，并根據(jù)SGA出生后的頭顱影像學檢查和NBNA測定評分顯示，PSGA組腦損傷的發(fā)生率為78.13%,孕母HCA的發(fā)生率為65.63%；TSGA組腦損傷發(fā)生率為38.71%，孕母HCA的發(fā)生率為29.03%；OSGA組腦損傷發(fā)生率為32.26%,孕母HCA的發(fā)生率為22.58%。如此可知，HCA或是導致SGA腦損傷的高危因素,且胎齡越小其所致腦損傷的概率越大。由此表明在SGA腦損傷的發(fā)病機制中，HCA占有非常重要的地位，其所導致的炎性反應可直接造成腦細胞損傷[9]。另有研究表明，發(fā)展成腦癱的新生兒臍血白細胞介素(IL)-6、IL-9、IL-8、IL-1β、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等細胞因子水平偏高，這些細胞因子可與體內(nèi)的損傷介質協(xié)同作用于SGA腦組織中的星形細胞、少突膠質細胞及軸突等，導致腦損傷的發(fā)生[10-12]。存在絨毛膜羊膜炎影響胎盤血液循環(huán)的原因是由于內(nèi)皮脂多糖暴露導致氧飽和度及pH降低，進而使血流保障外周組織器官，造成腦的血流量供應不足，從而增加了對神經(jīng)元的損害導致腦損傷的發(fā)生。

PSGA特征性的腦損傷形式有腦室周圍白質損傷和腦室內(nèi)的出血，對其腦細胞有永久的破壞作用。有研究顯示，50%的囊性腦室周圍白質損傷在學齡期可發(fā)展成為腦性癱瘓，部分合并腦損傷的SGA到幼兒期會合并聽力障礙、視力障礙、肢體協(xié)調(diào)能力障礙、認知異常、智力低下等[13]。追蹤隨訪本研究中所有SGA到1周歲，其中2例發(fā)生腦性癱瘓(1例為痙攣型，1例為共濟失調(diào)型)，1例在8個月時出現(xiàn)單純局灶性癲癇發(fā)作，1例發(fā)生腦性癱瘓合并癲癇，1例存在視力異常，1例存在聽力異常，1例存在語言功能異常，5例伴有智力發(fā)育遲緩。SGA腦損傷對兒童的生長及智能發(fā)育有著重要的影響，應盡早對其進行合理干預[14-15]。NBNA評分包括20項行為神經(jīng)測查，是SGA神經(jīng)功能發(fā)育異常的敏感監(jiān)測指標。在針對SGA的此次研究中，NBNA測評結果顯示：(1)在新生兒行為能力的6項檢查中，存在腦損傷的SGA在生物性視聽定向反應項目和非生物視覺定向反應項目上失分較多；(2)在被動肌張力方面，存在腦損傷患兒的前臂彈回、下肢彈回失分較多。(3)在主動肌張力項目檢查中，牽拉反應失分少，頸屈、伸肌主動收縮，手握持和支持反應均失分較多。(4)在原始反射檢查項目上，自動踏步和放置反應失分較多。部分彩色多普勒超聲檢查未提示異常的SGA，其NBNA測定評分卻偏低，所以對SGA僅應用彩色多普勒超聲檢查存在一定局限性。因此，在實際臨床診療過程中，一些存在NBNA評分異常的SGA可進一步行頭顱MRI檢查，以利于精準發(fā)現(xiàn)病變范圍?？傊?，影像學與NBNA評分相結合的方法可達到盡早識別SGA合并腦損傷的目的。

綜上所述，HCA與SGA腦損傷有著明顯相關性。建議對SGA的母親在分娩后進行常規(guī)胎盤、胎膜病理組織學檢查，以早期發(fā)現(xiàn)高危患兒。并應用NBNA評分和顱腦影像學檢查相結合的方法，早期發(fā)現(xiàn)SGA腦損傷病變范圍及程度，盡早對其進行干預，以利于提高SGA的生活及生存質量，減少后遺癥的發(fā)生。