馮國英，李佳明，楊 旭，史政榮

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科 400016)

原發(fā)性肝癌是我國第四位的常見惡性腫瘤和第二位的腫瘤致死病因[1]，肝切除術(shù)是根治原發(fā)性肝癌主要的手段之一[2]，但療效并不理想，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率大于70%[3]。多項研究表明，重復(fù)肝切除術(shù)(RH)是目前治療復(fù)發(fā)性肝癌的首要方案[4-5]。而射頻消融術(shù)(RFA)因其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等特點，逐漸成為復(fù)發(fā)性肝癌又一治療方式[6]。有Meta分析表明，兩種治療的效果無明顯差異[7-8]，但當(dāng)時納入的研究數(shù)量有限(8篇和11篇)，現(xiàn)臨床對于復(fù)發(fā)性肝癌的治療尚未達成共識，近年來相關(guān)研究也有更新，因此，本研究再次系統(tǒng)回顧了相關(guān)文獻，通過Meta分析對比RH與RFA治療復(fù)發(fā)性肝癌的療效，以期為今后的研究及臨床治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，搜集RH與RFA治療復(fù)發(fā)性肝癌的對照研究，檢索時間為建庫起至 2020 年 4月。并補充檢索納入文獻的參考文獻。中文檢索詞包括：“復(fù)發(fā)性肝癌”“肝切除術(shù)”“射頻消融術(shù)”等；英文檢索詞包括：“Hepatic Carcinoma”“Liver Cancer”“Hepatoma”“Radiofrequency Ablation”“Ablation”“Hepatectomy”“Resection”“Recurrent”“Relapse”“Recurrence”等。

1.2 方法

1.2.1文獻納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻報道了每組不少于10例的RH與RFA療效比較。RH組定義為首次肝癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)再次行肝腫瘤切除術(shù)；RFA組定義為首次肝癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)行經(jīng)皮、開腹或腹腔鏡入路的射頻消融術(shù)。(2)患者經(jīng)病理診斷證實為原發(fā)性肝癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)。(3)患者無肝外轉(zhuǎn)移，未合并其他可能影響生存的疾病。(4)主要結(jié)局指標(biāo)為術(shù)后生存率、術(shù)后無瘤生存率，次要指標(biāo)為術(shù)后Clavien-Dindo grade Ⅱ級[9](以下簡稱C-D Ⅱ)以上并發(fā)癥發(fā)生率、住院時間。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)單獨研究RH或RFA治療復(fù)發(fā)性肝癌的文獻；(2)綜述、評論、病例報告等非對稱性研究；(3)病例數(shù)據(jù)有重合的文獻；(4)非中、英文文獻。

1.2.2文獻篩選與資料提取

由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，通過與第三方協(xié)商解決。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，排除不相關(guān)的文獻后，進一步閱讀全文以確定是否納入。資料提取內(nèi)容，(1)基本信息：第一作者、發(fā)表時間、研究所在地、樣本量、樣本入組時間、平均年齡、乙肝病史、肝硬化病史、腫瘤直徑、復(fù)發(fā)間隔；(2)結(jié)局指標(biāo)：總體生存率、無瘤生存率、術(shù)后C-D Ⅱ級以上并發(fā)癥發(fā)生率、住院時間。

1.2.3納入研究的偏倚風(fēng)險評價

由2名研究者根據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)[10]獨立評價納入研究的偏倚風(fēng)險，并交叉核對結(jié)果?？偡?分，當(dāng)?shù)梅执笥诨虻扔?分則認(rèn)為是高質(zhì)量研究。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用OR及其95%CI表示，計量資料采用MD及其95%CI表示。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用I2檢驗分析，若各研究間無明顯異質(zhì)性(I2<50%，P>0.10)，采用固定效應(yīng)模型(FE)合并效應(yīng)量；若存在明顯異質(zhì)性(I2>50%，P<0.10)，則采用隨機效應(yīng)模型(RE)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析進行處理。

2 結(jié) 果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻2 535篇(英文2 098篇、中文437篇)，經(jīng)逐層篩選后，最終納入22篇文獻[11-32]，中、英文文獻各11篇，其中隨機對照研究3篇，回顧性隊列研究19篇，包括2 457例患者(RH組1 192例，RFA組1 265例)。納入文獻的基本特征及NOS評分，見表1。

表1 納入文獻基本特征及NOS評分

續(xù)表1 納入文獻基本特征及NOS評分

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1兩組患者總體生存率比較

22篇文獻中18項研究[11-13,16-20,22-26,28-32]比較了二者1年總體生存率，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.71，I2=0%)，F(xiàn)E分析顯示，RH組與RFA組1年總體生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.98，95%CI：0.75～1.30，P=0.91)。17項研究[11-13,16-20,23-26,28-32]比較了二者3年總體生存率，研究間可能存在異質(zhì)性(P=0.08，I2=34%)，RE分析顯示，RH組3年總體生存率高于RFA組(OR=1.32,95%CI：1.03～1.69,P=0.03)。16項研究[11-13,15-17,19,23-26,28-32]比較了二者5年總體生存率，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.14，I2=28%)，F(xiàn)E分析顯示，RH組5年總體生存率高于RFA組(OR=1.52，95%CI：1.25～1.84，P<0.000 1)，見圖1。

2.2.2兩組患者無瘤生存率比較

22篇文獻中11項研究[11,16-17,19,21-22,25-27,29,31]比較了二者1年無瘤生存率，研究間可能存在異質(zhì)性(P=0.02，I2=54%)，RE分析顯示，RH組與RFA組1年無瘤生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.21，95%CI：0.78～1.87，P=0.40)。11項研究[11,14,16-17,19,21,25-27,29,31]比較了二者3年無瘤生存率，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.12，I2=34%)，F(xiàn)E分析顯示，RH組3年無瘤生存率高于RFA組(OR=1.45，95%CI：1.08～1.96，P=0.01)。8項研究[11,16-17,19,25-26,29-30]比較了二者5年無瘤生存率，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.39，I2=6%)，F(xiàn)E分析顯示，RH組5年無瘤生存率高于RFA組(OR=1.98，95%CI：1.42～2.78，P<0.000 1)，見圖2。

圖2 RH組與RFA組5年無瘤生存率森林圖

2.2.3兩組患者術(shù)后C-D Ⅱ級以上并發(fā)癥發(fā)生率

22篇文獻中9項研究[12,16,18-20,22,26,28,32]對二者進行了比較，研究間存在異質(zhì)性可能較大(P=0.04，I2=51%)，RE分析顯示，RH組術(shù)后C-D Ⅱ級以上并發(fā)癥發(fā)生率高于RFA組(OR=3.31，95%CI：1.55～7.06，P=0.002)。

2.2.4兩組患者術(shù)后住院時間比較

22篇文獻中5項研究[12,19-20,29,31]對二者進行了比較，研究間存在明顯異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=99%)，RE分析顯示，RH組術(shù)后住院時間長于RFA組(MD=7.74，95%CI=3.29～12.19，P=0.000 7)。

2.2.5亞組分析

按研究時間、研究類型和樣本量進行亞組分析。其中1年無瘤生存率、術(shù)后C-D Ⅱ級以上并發(fā)癥發(fā)生率和術(shù)后住院時間三項各亞組分析結(jié)果與整體結(jié)果基本一致，但各亞組的異質(zhì)性未明顯降低，說明研究時間、研究類型及樣本量不是組間異質(zhì)性主要來源。3年總體生存率中各亞組的異質(zhì)性未明顯降低，且非隨機對照試驗亞組、樣本量小于100例及100～200例亞組的分析結(jié)果與整體結(jié)果出現(xiàn)差異，說明研究時間、研究類型及樣本量不是組間異質(zhì)性主要來源，3年總體生存率的Meta分析結(jié)果較不穩(wěn)定，見表2。

表2 以時間段、樣本量和研究類型為分組標(biāo)準(zhǔn)的亞組分析

2.2.6敏感性分析

使用逐一剔除文獻法對1年無瘤生存率組、術(shù)后C-D Ⅱ級以上并發(fā)癥發(fā)生率組和術(shù)后住院時間組進行敏感度分析，剔除過程中，1年無瘤生存率組剔除文獻[11,27]后，組內(nèi)異質(zhì)性發(fā)生較大改變(I2由54%變?yōu)?4%和44%)，術(shù)后C-D Ⅱ級以上并發(fā)癥發(fā)生率組剔除文獻[18,20]后，組內(nèi)異質(zhì)性發(fā)生較大改變(I2由51%變?yōu)?6%和41%)，但兩組結(jié)論均未發(fā)生改變，表明兩組分析結(jié)果穩(wěn)定性較低。術(shù)后住院時間組異質(zhì)性變化均不明顯，且結(jié)局指標(biāo)結(jié)果一致，表明分析結(jié)果較為穩(wěn)定。

2.3 發(fā)表偏倚

對上述各項結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢測，結(jié)果顯示，1、3、5年生存率和1、3、5年無瘤生存率的漏斗圖未見明顯發(fā)表偏倚；術(shù)后住院時間及術(shù)后C-D Ⅱ級以上并發(fā)癥發(fā)生率的漏斗圖可見各研究點左右分布不對稱提示存在發(fā)表偏倚的可能性較大。

3 討 論

RH是肝內(nèi)復(fù)發(fā)且肝功能良好肝癌患者的首選治療方法[33]。ZHOU等[4]指出，盡管已使用各種方式治療復(fù)發(fā)性肝癌，但肝切除術(shù)是唯一可能根治的療法。LI等[34]的研究顯示，RH術(shù)后患者的累積5年生存率可達52%。有研究表明，肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)包括肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和多中心發(fā)生[35]，而肝內(nèi)轉(zhuǎn)移更有可能微擴散到門靜脈分支的支流中，使腫瘤栓子流到同一肝段的相鄰分支中，RH可以提供更好的機會來根除原發(fā)腫瘤產(chǎn)生的肝內(nèi)微轉(zhuǎn)移[36]，RFA在腫瘤局部控制方面則不如RH[37-38]。由于肝功能受損、術(shù)后組織粘連及初次手術(shù)對解剖結(jié)構(gòu)的影響，RH比初次切除更具挑戰(zhàn)性，但ZHOU等[4]比較了初次手術(shù)和RH圍術(shù)期相關(guān)指標(biāo)結(jié)果，未發(fā)現(xiàn)明顯統(tǒng)計學(xué)差異。隨著肝功能評估、手術(shù)技術(shù)和圍術(shù)期護理的改進，更多的患者有可能接受手術(shù)切除。

應(yīng)當(dāng)指出的是，本Meta分析結(jié)論中RH的良好效果部分要歸因于對肝功能良好且肝內(nèi)腫瘤擴散受限患者的高度選擇。RH僅是對部分患者的可治療選擇，重復(fù)切除率為20%[39]?；颊哂捎谌頎顩r差、殘肝體積小和肝功能差而不能耐受麻醉或手術(shù)時，RFA作為微創(chuàng)治療，其重復(fù)性高、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、并發(fā)癥少、住院時間短等特點即可得到體現(xiàn)，可作為此類患者的治療方式。本Meta分析的優(yōu)勢：是目前關(guān)于RH與RFA療效最大的Meta分析，結(jié)果可能為臨床提供參考。此篇Meta分析也存在以下不足：納入的文獻大都是回顧性研究，與隨機對照試驗研究相比質(zhì)量較低；部分文獻發(fā)表時間過于久遠(yuǎn)可能導(dǎo)致偏倚的產(chǎn)生；術(shù)后并發(fā)癥組、住院時間組的異質(zhì)性較高，經(jīng)敏感性分析后未找到異質(zhì)性來源。

綜上所述，RH治療復(fù)發(fā)性肝癌的遠(yuǎn)期效果較RFA更佳，但其較高的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及較長的住院時間是治療中需要考慮的因素。這一結(jié)果仍需大量高質(zhì)量隨機對照研究的驗證。