急性淋巴細胞白血病兒童治療失敗原因的分析

朱嘉蒔，李 紅，邵靜波，張 娜，楊靜薇，陳 凱，王 真，蔣 慧

上海市兒童醫(yī)院，上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液腫瘤科，上海200040

急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是我國最常見的兒童惡性血液病，占兒童急性白血病的65%～70%。目前兒童和青少年的ALL 的無事件生存率（event free survival，EFS）為70%～80%［1］，但仍有20%～30%的患兒治療失?。唤档椭委熓〉谋壤?，可提高患者的長期生存率。治療失敗的主要原因包括疾病復(fù)發(fā)、嚴重感染導(dǎo)致的死亡和第二腫瘤發(fā)生等。兒童ALL疾病復(fù)發(fā)率約為20%，ALL 復(fù)發(fā)是最常見的治療失敗原因［2］；而一旦出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，治療難度大，患兒長期生存率低［3］。嚴重感染是治療過程中威脅患兒生命的并發(fā)癥。本研究回顧性分析2006 年1 月至2017 年6 月上海市兒童醫(yī)院收治的初診ALL 且經(jīng)正規(guī)化學(xué)治療（化療）后失敗的病例，探討兒童ALL 治療失敗的原因，期望通過早期臨床干預(yù)，提高患兒總體生存率。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入組標準：①初診年齡小于18 歲。②符合兒童ALL診斷標準［4］。③臨床資料完整并接受標準化療療程。排除標準：①成熟B 細胞系列ALL。②骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)化白血病。③合并第二腫瘤。④患有免疫缺陷病。⑤非初治患兒。⑥確診即放棄治療者。2006 年1 月至2017 年6 月上海市兒童醫(yī)院收治的初診ALL 患兒341 例，其中符合標準的330例納入統(tǒng)計。隨訪終點為2020年6月30日。

1.2 診斷

所有患兒診斷均通過細胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué) （morphology， immunology，cytogenetics，molecular biology，MICM）檢查。形態(tài)學(xué)檢查采用骨髓細胞學(xué)涂片及免疫組織化學(xué)染色。免疫分型采用直接免疫熒光標記法，流式細胞儀進行標準化檢測。染色體核型分析采用G 顯帶技術(shù)，核型描述按《人類細胞遺傳學(xué)國際命名體制（ISCN2009）》［5］?；驒z測采用原位熒光雜交法，選用TEL-AML1融合基因探針、MLL基因重排探針、BCR-ABL融合基因探針。所有患兒根據(jù)初診時臨床及實驗室資料和患兒對早期治療的反應(yīng)進行臨床危險度評估［6］。

1.3 治療

所有入組ALL 患兒參照CCCG-ALL2005 方案［7］（2009 年1 月—2014 年12 月患兒）或CCCG-ALL2015 方案［8］（2015年1月—2017年6月患兒）進行化療。復(fù)發(fā)后的治療包括再誘導(dǎo)化療，化療聯(lián)合造血干細胞移植、顱腦放射治療（24～30 Gy）等個體化治療。

1.4 療效判斷

療效判斷標準及ALL 復(fù)發(fā)標準參照《血液病診斷及療效標準》（第3 版）［4］。治療失敗定義為疾病出現(xiàn)復(fù)發(fā)、第二腫瘤以及各種原因?qū)е碌乃劳?。很早期?fù)發(fā)定義為初診18 個月內(nèi)復(fù)發(fā)，早期復(fù)發(fā)定義為初診18～36 個月內(nèi)復(fù)發(fā)，晚期復(fù)發(fā)定義為初診36 個月后復(fù)發(fā)。無復(fù)發(fā)生存（relapse free survival，RFS）期定義為疾病緩解后至白血病復(fù)發(fā)的時間?？偵妫╫verall survival，OS）期定義為自診斷起至死亡或末次隨訪時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0 軟件進行分析。非正態(tài)分布定量資料用中位數(shù)（最小值～最大值）表示，復(fù)發(fā)率和生存率用（樣本率±標準誤）表示。采用Kaplan-Meier 生存曲線分析RFS 率及OS 率，組間生存率的比較采用Logrank 檢驗；多因素分析采用COX 回歸模型；采用χ2檢驗比較不同危險度患兒感染出現(xiàn)階段的差異。P＜0.05 認為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總體臨床資料

330例ALL 患兒中，84例（占25.5%）治療失敗，其中58 例疾病復(fù)發(fā)，19 例因嚴重感染死亡，2 例出現(xiàn)第二腫瘤，余5例因其他原因死亡。

84例治療失敗患兒中，男53例，女31例，初診時中位年齡5 歲（3 月齡～15 歲）；B 細胞系列ALL（B-ALL）78 例，T 細胞系列ALL（T-ALL）6 例。共有72 例患兒獲得染色體核型分析結(jié)果，其中46 例為正常核型，6 例為多倍體，19 例為染色體結(jié)構(gòu)或數(shù)目異常，1 例為復(fù)雜核型。這84 例患兒中，6 例t（12；21）和/或TEL-AML1陽性，4 例11q23 和/或MLL基因重排，3 例t（9；22）和/或BCR-ABL陽性。根據(jù)不同的臨床危險度評估分組，低危組患兒18例，中高危組患兒66例。

2.2 復(fù)發(fā)患兒的臨床分析

2.2.1 復(fù)發(fā)患兒的一般情況 至隨訪終點，共有58 例患兒出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中男34 例，女24 例，初診時中位年齡5.5 歲（10 月齡～14 歲）；初診時外周血白細胞數(shù)為7.1（1.2～483.9） ×109/L，血紅蛋白78.5（42.0～150.0） g/L，血小板62（3～461）×109/L。35 例（占60.3%）患兒初診時存在外周血幼稚細胞。根據(jù)免疫分型，58 例復(fù)發(fā)患兒中，B-ALL 54例（占93.1%），T-ALL 4例（6.9%）。58例復(fù)發(fā)患兒中49 例獲得染色體核型分析結(jié)果，其中33 例為正常核型，3 例為多倍體，12 例為染色體結(jié)構(gòu)或數(shù)目異常，1例為復(fù)雜核型。58例患兒中4例為TEL-AML1陽性，2 例為BCR-ABL陽性，4 例為MLL基因重排。初診時，2例患兒出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，無睪丸浸潤病例。骨髓復(fù)發(fā)患兒的骨髓細胞學(xué)形態(tài)均未發(fā)生漂移。

2.2.2 復(fù)發(fā)患兒的遠期轉(zhuǎn)歸 58 例復(fù)發(fā)患兒，中位復(fù)發(fā)時間27（2～95）個月，5 年累積復(fù)發(fā)率為（18.2±2.3）%，10 年累積復(fù)發(fā)率為（22.4±2.9）%（圖1）。58 例復(fù)發(fā)患兒中，20 例長期存活，29 例復(fù)發(fā)后死亡。長期存活患兒中9 例行異基因造血干細胞移植，10 例行化療，1 例行化療及顱腦放射治療；復(fù)發(fā)后死亡患兒中，22 例骨髓復(fù)發(fā)后放棄治療死亡，5例行異基因造血干細胞移植后再復(fù)發(fā)死亡，2 例因移植相關(guān)并發(fā)癥死亡；另有9 例患兒轉(zhuǎn)至外院治療后失訪。截至隨訪終點，58 例復(fù)發(fā)患兒的中位生存時間為38.5 （4～172） 個月，復(fù)發(fā)后3 年的OS 率為（50.0±6.6）%，5 年OS 率為（38.5±6.5）%，10 年OS 率為（30.0±6.7）%（圖2）。

圖1 330例ALL患兒的累積復(fù)發(fā)曲線Fig 1 Cumulative recurrence curve of 330 children with ALL

圖2 58例復(fù)發(fā)患兒的生存曲線Fig 2 Survival curve of 58 children with relapse

2.2.3 復(fù)發(fā)與初始臨床特征的關(guān)系 分析患兒性別、年齡、初診時外周血白細胞數(shù)、初診時外周血是否存在幼稚細胞、發(fā)病時有無髓外浸潤、免疫分型、早期潑尼松治療反應(yīng)、疾病危險度與疾病復(fù)發(fā)的關(guān)系。通過單因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡≥10歲，初診時外周血存在幼稚細胞，早期潑尼松治療反應(yīng)不佳，中高危險度是ALL 復(fù)發(fā)的危險因素（均P＜0.05，表1）。

表1 初始臨床特征與疾病復(fù)發(fā)關(guān)系的單因素分析Tab 1 Univariate analysis of the relationship between initial clinical features and disease recurrence

COX 多因素回歸模型中，納入上述單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素，結(jié)果顯示，早期潑尼松治療反應(yīng)不佳（HR=5.43，95%CI2.76～10.72，P=0.000）、中高危險度（HR=2.26，95%CI1.16～4.44，P=0.017）是ALL復(fù)發(fā)的獨立危險因素。

2.2.4 復(fù)發(fā)時間與長期生存的關(guān)系 復(fù)發(fā)患兒中，很早期復(fù)發(fā)患兒20 例（占34.5%），截至隨訪終點，復(fù)發(fā)后生存時間為0～60個月，5年OS率為（16.7±10.2）%；早期復(fù)發(fā)患兒27例（占46.6%），復(fù)發(fā)后生存時間為0～116個月，5 年OS 率為（44.2±11.1）%；晚期復(fù)發(fā)患兒11 例（占19.0%），復(fù)發(fā)后生存時間為0～125 個月，患兒5 年OS 率為（77.8±13.9）%。兩兩比較不同復(fù)發(fā)時間患兒的長期生存情況（圖3），發(fā)現(xiàn)很早期復(fù)發(fā)患兒的長期生存率顯著低于早期復(fù)發(fā)（χ2=15.788，P=0.000）和晚期復(fù)發(fā)患兒（χ2=18.524，P=0.000），早期復(fù)發(fā)與晚期復(fù)發(fā)患兒之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

圖3 不同復(fù)發(fā)時間患兒的生存曲線Fig 3 Survival curves of the children with different recurrence time

2.2.5 復(fù)發(fā)部位與長期生存的關(guān)系 單純骨髓復(fù)發(fā)患兒44 例（占75.9%），截至隨訪終點，復(fù)發(fā)后生存時間為0～116 個月，5 年OS 率為（42.0±10.2）%。單純髓外復(fù)發(fā)患兒11例（占19.0%），其中4例中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)，6例睪丸復(fù)發(fā)，1 例中樞神經(jīng)系統(tǒng)合并睪丸復(fù)發(fā)；其中4 例流式細胞術(shù)檢測到的骨髓微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD） ＜0.01%，余7 例骨髓MRD 為0.03%～1.20%；截至隨訪終點，復(fù)發(fā)后生存時間為1～125 個月，5年OS率為（68.0±15.8）%。骨髓合并髓外復(fù)發(fā)患兒3例（占5.2%），其中合并睪丸復(fù)發(fā)2 例，合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)1 例；截至隨訪終點，復(fù)發(fā)后生存時間為8～88 個月，5 年OS 率為（66.7±27.2）%。兩兩比較不同復(fù)發(fā)部位患兒的長期生存情況（圖4），單純骨髓復(fù)發(fā)患兒的長期生存率低于單純髓外復(fù)發(fā)患兒（χ2=4.059，P=0.044）；其他各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

圖4 不同復(fù)發(fā)部位患兒的生存曲線Fig 4 Survival curves of the children with different recurrence sites

2.3 感染死亡

330 例患兒中共有55 例（占16.7%）并發(fā)嚴重感染，其中26 例為膿毒癥，20 例為呼吸道感染合并急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），9 例為嚴重腸道感染。低危組患兒中并發(fā)嚴重感染20 例（占14.6%），其中發(fā)生于誘導(dǎo)鞏固治療階段9 例、中期強化治療階段8 例、維持治療階段3 例；中高危組并發(fā)嚴重感染35 例（占17.8%），其中發(fā)生于誘導(dǎo)鞏固治療階段5 例、中期強化治療階段25 例、維持治療階段5 例。2 組感染發(fā)生的階段分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.331，P=0.019）；進一步比較2 組感染發(fā)生的階段，低危組患兒在誘導(dǎo)鞏固治療階段更易并發(fā)嚴重感染（χ2=6.331，P=0.022），中高危組患兒在中期強化治療階段更易并發(fā)嚴重感染（χ2=5.242，P=0.044）。

55 例并發(fā)嚴重感染患兒中，19 例（占34.5%）死亡，其中2 例并發(fā)膿毒癥（1 例為銅綠假單胞菌感染，1 例為肺炎克雷伯菌感染），14 例并發(fā)ARDS，3 例并發(fā)嚴重腸道感染。感染事件發(fā)生時間分布上，4例發(fā)生于誘導(dǎo)鞏固治療階段（1例膿毒癥、2例ARDS、1例嚴重腸道感染），12 例發(fā)生于中期強化治療階段（1 例膿毒癥、10 例ARDS、1 例嚴重腸道感染），3 例發(fā)生于維持治療階段（2例ARDS、1例嚴重腸道感染）。

2.4 第二腫瘤

330 例患兒中共有2 例（占0.6%）出現(xiàn)第二腫瘤。1例低危組患兒，骨髓持續(xù)緩解，于白血病治療11個月時發(fā)現(xiàn)盆腔占位，手術(shù)活檢提示橫紋肌肉瘤，1個月后因疾病進展死亡；1 例中高危組患兒，停藥后3 年出現(xiàn)胃腺癌，至本研究隨訪結(jié)束患兒仍存活（＞36個月）。

2.5 其他原因死亡

其他原因死亡的5 例患兒中，1 例因腫瘤溶解死亡；1例因藥物不良反應(yīng)死亡（培門冬酶相關(guān)的急性出血性壞死性胰腺炎）；2 例因誘導(dǎo)治療未緩解，遂放棄治療后死亡；1例于外院行造血干細胞移植過程中因并發(fā)癥死亡。

3 討論

近20 年來，隨著兒童ALL 的診斷與治療技術(shù)的飛速發(fā)展，發(fā)達國家兒童ALL 的長期OS 率可接近甚至超過90%［9］，10 年EFS 率也可達70%～80%［1］，其改善的原因歸結(jié)于基于危險度分層的針對性治療以及支持治療的改善［10］，但仍有20%～30%患兒因各種原因治療失敗。

復(fù)發(fā)是導(dǎo)致治療失敗的主要原因。本中心的5年累積復(fù)發(fā)率為（18.2±2.3）%，10 年累積復(fù)發(fā)率為（22.4±2.9）%，復(fù)發(fā)后患兒的3年OS率約為50%，均與發(fā)達國家相近［11-13］。本研究的單因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡≥10歲的ALL患兒較年齡＜10 歲患兒更易復(fù)發(fā)。已有的研究［14-15］顯示，大齡兒童、青少年ALL 患者與低齡兒童ALL 患者相比，表現(xiàn)出的生物學(xué)特征有所不同，療效較差，復(fù)發(fā)率更高。此外，經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)，早期潑尼松治療反應(yīng)不佳及危險度分組為中高危組患兒是復(fù)發(fā)的獨立危險因素。本研究還發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)患兒中，復(fù)發(fā)時間上以早期復(fù)發(fā)為主，復(fù)發(fā)部位上以純骨髓復(fù)發(fā)為主，很早期復(fù)發(fā)患兒以及單純骨髓復(fù)發(fā)患兒長期生存率極低。一項來自美國兒童腫瘤學(xué)組（Children’s Oncology Group，COG） 的臨床研究［16］也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象，早期復(fù)發(fā)患兒的長期生存率僅為30%，而晚期復(fù)發(fā)患兒的長期生存率可達50%，單純髓外復(fù)發(fā)患兒的長期生存率優(yōu)于單純骨髓復(fù)發(fā)患兒。

此外近年來的研究也發(fā)現(xiàn)，兒童ALL 的復(fù)發(fā)及藥物耐藥與基因突變有關(guān)：ALL 復(fù)發(fā)時調(diào)節(jié)B 細胞分化的基因（IKZF1、EBF1、CDKN2A/2B） 的表達增加，而IKZF1及EBF1的缺失通常發(fā)生在費城染色體樣ALL（Philadelphia chromosome-like ALL，Ph-like ALL）中［17］；50%ALL 復(fù)發(fā)患兒的抑癌基因TP53存在突變或缺失［18］；18%復(fù)發(fā)患兒存在CREBBP突變，而CREBBP編碼CREB結(jié)合蛋白，CREBBP突變患兒易出現(xiàn)對糖皮質(zhì)激素的耐藥［19］。

復(fù)發(fā)ALL 兒童的治療一直是近年來的難點和熱點。來自德國的柏林-法蘭克福-蒙斯特協(xié)作組（Berlin-Frankfurt-Münster，BFM）、COG 以及St.Jude兒童醫(yī)院分別根據(jù)復(fù)發(fā)時間、復(fù)發(fā)部位以及免疫表型制定了不同的治療方案。BFM 將患兒分為4 個危險組S1、S2、S3 和S4，5 年OS 率分別為60%～70%、60%、30%和25%，其中S3、S4 組以及MRD 水平較高的S2 組部分患兒進行了異基因造血干細胞移植［20］。此外，隨著對復(fù)發(fā)及耐藥生物學(xué)機制的不斷探索及認識，近年來出現(xiàn)了分子靶向治療及新型免疫療法，如酪氨酸激酶抑制劑用于治療Phlike ALL、組蛋白脫乙?；敢种苿┯糜谥委烠REBBP突變并對糖皮質(zhì)激素耐藥的ALL，其他還包括CD19/CD3雙特異性抗體、CD22 單克隆抗體、嵌合抗原受體T 細胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，Car-T）等［21］。目前這些治療方法中部分已經(jīng)在國內(nèi)多個臨床中心開展試驗，期待這些治療可改善復(fù)發(fā)ALL 患兒的治療結(jié)局及長期生存。

非疾病進展導(dǎo)致的死亡是另一個導(dǎo)致治療失敗的重要原因，其中最主要的為感染。本研究55 例ALL 患兒在治療的各階段并發(fā)嚴重感染，最終19 例死亡，低?；純杭爸懈呶；純悍謩e在治療早期（誘導(dǎo)鞏固治療階段）及治療中期（中期強化治療階段）更易出現(xiàn)嚴重感染。分析其原因可能如下：在治療早期，低危組與中高危組化療方案差異不大，但低危組患兒對化療方案更加敏感，故出現(xiàn)骨髓抑制、中性粒細胞缺乏概率更高，感染風險更大；而中高危組患兒在治療中期化療強度和頻度較低危組明顯加強，故出現(xiàn)骨髓抑制、中性粒細胞缺乏概率更高，感染風險更大。因此，在治療早期應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)、分子遺傳學(xué)等及早識別低危ALL 患兒，避免過度化療，有助于減少感染的發(fā)生［22］。

本組病例中，共有2例患兒出現(xiàn)第二腫瘤，發(fā)生率為0.6%，與文獻［23］報道的未經(jīng)放射治療ALL 患者的第二腫瘤發(fā)生率不超過1%相近。ALL患者合并第二腫瘤可能與疾病、藥物相關(guān)免疫缺陷、病毒感染及基因異常等因素相關(guān)［23］。

綜上所述，復(fù)發(fā)及感染死亡是ALL 患兒治療失敗的主要構(gòu)成因素，復(fù)發(fā)部位以單純骨髓復(fù)發(fā)為主。早期潑尼松治療反應(yīng)不佳、中高危險度是復(fù)發(fā)的危險因素。很早期復(fù)發(fā)患兒的長期生存率低，減少此類復(fù)發(fā)有助于提高長期生存率。低危患兒及中高?；純悍謩e在治療早期及治療中期更易出現(xiàn)嚴重感染，積極防治感染可降低治療失敗發(fā)生率，延長患兒生存期。

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