劉思雨，張明

1.天津醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，天津 300202

2.深圳市職業(yè)病防治院職業(yè)衛(wèi)生綜合管理部，廣東 深圳 518020

與工作有關(guān)的聽力損傷是職業(yè)健康與安全專家關(guān)注的主要問題之一。我國(guó)研究人員在職業(yè)噪聲造成的聽力損傷方面進(jìn)行了許多相關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查［1］。在職業(yè)環(huán)境中，聽力損傷的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)、噪聲暴露水平和職業(yè)噪聲暴露時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，并最終導(dǎo)致永久性聽力損傷。然而在許多工作場(chǎng)所中，工人會(huì)暴露在噪聲及其他職業(yè)危害中，聯(lián)合暴露造成的職業(yè)損害同樣值得關(guān)注。近年來(lái)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，有機(jī)溶劑（如甲苯、苯乙烯、三氯乙烯）以及有機(jī)溶劑混合物會(huì)對(duì)大鼠內(nèi)耳毛細(xì)胞造成損害，進(jìn)而導(dǎo)致大鼠聽力受損［2-3］；人群流行病學(xué)調(diào)查也顯示暴露于有機(jī)溶劑會(huì)在一定程度上影響人體的聽覺靈敏度，造成耳鳴或聽力損傷等［4-5］。因此，本次meta 分析就聯(lián)合暴露于有機(jī)溶劑和噪聲對(duì)工人聽力影響的研究進(jìn)行匯總和分析，為未來(lái)后續(xù)相關(guān)的研究以及制定勞動(dòng)者職業(yè)健康保護(hù)的相關(guān)規(guī)定提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

檢索各數(shù)據(jù)庫(kù)2020年1月份前國(guó)內(nèi)外生物醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的關(guān)于有機(jī)溶劑與噪聲聯(lián)合暴露對(duì)職業(yè)人群聽力影響的相關(guān)文獻(xiàn)。主要檢索了中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)（CBM）、萬(wàn)方（Wanfang）數(shù)據(jù)庫(kù)、維普（VIP）、Medline 及Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)。最終根據(jù)文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)共有19 篇文獻(xiàn)入選。檢索日期為2020年2月10日。檢索語(yǔ)言僅限中文和英文。

1.2 檢索策略

檢索主題詞包括：聽力損傷（hearing loss）、有機(jī)溶劑［organic solvent（s）、solvent（s）］、苯系物［benzene（series）］、甲苯［methylbenzene（or）toluene］、乙苯（ethylbenzene）、苯乙烯（styrene）、三氯乙烯（trichloroethylene）、二甲苯（xylenes）、乙醇［ethanol（or）ethyl alcohol］、噪聲（noise）、職業(yè)暴露（occupational exposure）。關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索后再使用AND 連接詞對(duì)檢索歷史進(jìn)行合并。

1.3 文獻(xiàn)及研究對(duì)象納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)（1）已公開發(fā)表于各醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)的病例對(duì)照、隊(duì)列研究以及橫斷面調(diào)查的原創(chuàng)研究文獻(xiàn)。（2）觀察數(shù)據(jù)包括研究對(duì)象總?cè)藬?shù)、聽力損傷總?cè)藬?shù)、有機(jī)溶劑與噪聲聯(lián)合暴露總?cè)藬?shù)、單純?cè)肼暠┞犊側(cè)藬?shù)、OR值或者可以換算為OR值的數(shù)據(jù)等。（3）聽力水平測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)。參考國(guó)內(nèi)外應(yīng)用較廣泛的標(biāo)準(zhǔn)，如GB 7583—87《聲學(xué)-純音氣導(dǎo)聽閾測(cè)定-保護(hù)聽力用》以及ISO 6189—1983《聲學(xué)-聽力保護(hù)用純音氣導(dǎo)聽閾測(cè)定》；統(tǒng)一納入標(biāo)準(zhǔn)為：受試者在脫離噪聲環(huán)境12～24 h 后，在噪聲本底值小于30 dB（A）的條件下，經(jīng)專業(yè)的聽力測(cè)試人員檢查工人雙耳氣導(dǎo)聽力，包括0.5～8 kHz 頻率。（4）聽力損傷判定標(biāo)準(zhǔn)。參考國(guó)內(nèi)外應(yīng)用較廣泛的標(biāo)準(zhǔn)，如GBZ 49—2014《職業(yè)性噪聲聾的診斷》標(biāo)準(zhǔn)、WHO 診斷職業(yè)性聽力損傷的標(biāo)準(zhǔn)以及檢索文獻(xiàn)中參考的各種標(biāo)準(zhǔn)；統(tǒng)一納入標(biāo)準(zhǔn)為：受試者在脫離噪聲環(huán)境12～24 h 后，在噪聲本底值小于30 dB（A）的條件下，經(jīng)專業(yè)的聽力測(cè)試人員檢查工人雙耳氣導(dǎo)聽力在0.5～8 kHz任意頻率下，雙耳或單耳平均聽閾≥25 dB 或語(yǔ)頻聽閾≥25 dB，則視為聽力損傷［6］。（5）研究對(duì)象未佩戴任何聽力防護(hù)用品；或雖單純?cè)肼暠┞都奥?lián)合暴露組中有少數(shù)研究對(duì)象佩戴了個(gè)人防噪聲保護(hù)用具，但兩組佩戴率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（6）聯(lián)合暴露的有機(jī)溶劑成分主要為苯、甲苯、苯乙烯、二甲苯以及有機(jī)溶劑混合物等。（7）噪聲聲壓級(jí)測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)。按照各原始文獻(xiàn)的噪聲測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)納入，僅做記錄，不做統(tǒng)一納入標(biāo)準(zhǔn)，將暴露于≥85 dB的對(duì)象視為噪聲暴露者，對(duì)研究對(duì)象噪聲暴露的作業(yè)場(chǎng)所進(jìn)行噪聲聲壓級(jí)測(cè)量和定點(diǎn)監(jiān)測(cè)。（8）研究對(duì)象曾經(jīng)或現(xiàn)在未患耳傳染病、中耳疾病、老年性耳聾或頭部外傷等非職業(yè)因素造成的耳部損傷及聽力損傷；未使用過耳毒性藥物，沒有家族耳病史、爆震性耳聾等病史；年齡范圍18～70 歲，噪聲作業(yè)工齡≥6 個(gè)月；有機(jī)溶劑噪聲聯(lián)合暴露組和單純?cè)肼暠┞督M的研究對(duì)象在年齡、工齡、性別、噪聲聲壓級(jí)及工人暴露時(shí)間等因素的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。各文獻(xiàn)的具體納入標(biāo)準(zhǔn)見補(bǔ)充材料www.jeom.org/article/cn/10.13213/j.cnki.jeom.2021.20487。

1.3.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)綜述、會(huì)議摘要、中英文重復(fù)文獻(xiàn)、非原始研究報(bào)告、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、原始文獻(xiàn)沒有單純?cè)肼暠┞蹲鳛閷?duì)照組及其他類型文獻(xiàn)不納入本研究。

1.3.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對(duì)納入的病例對(duì)照和隊(duì)列研究的原始文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)；采用美國(guó)衛(wèi)生保健研究和質(zhì)量機(jī)構(gòu)（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦量表評(píng)價(jià)橫斷面研究的文獻(xiàn)質(zhì)量。評(píng)分后星數(shù)/分?jǐn)?shù)越多質(zhì)量越好，一般五顆星/五分以上的研究可以被納入meta分析。

1.3.4 異質(zhì)性分析通過meta 回歸分析考察自變量與應(yīng)變量之間的關(guān)系，并篩選出導(dǎo)致效應(yīng)量異質(zhì)性的影響因素。

1.3.5 累積mate 分析通過累積meta 分析將納入文獻(xiàn)的一系列研究資料視為一個(gè)連續(xù)的研究，每納入一個(gè)原始研究文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)就進(jìn)行一次meta 分析，進(jìn)而分析合并效應(yīng)量的動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)，評(píng)估每篇原始研究文獻(xiàn)對(duì)合并效應(yīng)量的影響。

1.3.6 敏感性分析排除部分可能會(huì)對(duì)合并效應(yīng)量影響較大的原始研究文獻(xiàn)，依據(jù)較未排除之前的效應(yīng)量是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差別，探討合并的效應(yīng)量是否穩(wěn)定可靠。若去除在合并效應(yīng)量中權(quán)重占比最大的原始研究數(shù)據(jù)后，再次得到的合并OR值在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有差別，則表明該結(jié)果較穩(wěn)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用STATA 16.0 軟件對(duì)納入文獻(xiàn)的效應(yīng)量進(jìn)行整理分析，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，使用I2統(tǒng)計(jì)量對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行判定；得到I2＞50%，使用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)納入文獻(xiàn)的效應(yīng)量OR進(jìn)行合并，并計(jì)算其95%置信區(qū)間（95%CI）。使用累積meta分析衡量納入文獻(xiàn)效應(yīng)量OR值隨樣本量變化的趨勢(shì)，進(jìn)行敏感性分析判定結(jié)果是否穩(wěn)定，使用Begg 和Egger 法判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)概況

通過檢索上文提及的各數(shù)據(jù)庫(kù)，共檢索出201 篇文獻(xiàn)，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的182 篇（其中包括49 篇重復(fù)文獻(xiàn)，17 篇綜述，1 篇會(huì)議摘要，1 篇病例分析，96 篇?jiǎng)游飳?shí)驗(yàn)或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究，18 篇研究不能通過文獻(xiàn)中提供的原始數(shù)據(jù)得到效應(yīng)量OR值）文獻(xiàn)后，最終納入19 篇原始研究文獻(xiàn)［6-24］。共有4篇中文文獻(xiàn)以及15篇為英文文獻(xiàn)納入。納入文獻(xiàn)中發(fā)生聽力損傷的研究對(duì)象共有3 384例，有5 686例未發(fā)生聽力損傷。納入文獻(xiàn)的具體情況見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征Table 1 Basic characteristics of included literature

續(xù)表1

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2、表3。

表2 2篇隊(duì)列研究的NOS 評(píng)價(jià)及13 篇病例對(duì)照研究的NOS 評(píng)價(jià)Table 2 NOS evaluation of 2 cohort studies and 14 case-control studies

表3 4 篇橫斷面研究的AHRQ評(píng)價(jià)Table 3 AHRQ evaluation of 4 cross-sectional studies

2.3 噪聲與有機(jī)溶劑聯(lián)合暴露對(duì)工人聽力損傷影響的meta 分析

納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)后，顯示各研究間存在一定異質(zhì)性（Q=110.11，P＜0.005，I2=84.16%）。異質(zhì)性數(shù)據(jù)應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)納入的效應(yīng)量OR值進(jìn)行合并，得到合并OR值為2.32（95%CI：1.75～3.07），假設(shè)檢驗(yàn)Z=5.86（P＜0.05）。如圖1所示。

圖1 有機(jī)溶劑與噪聲聯(lián)合暴露對(duì)聽力損傷的影響（隨機(jī)效應(yīng)模型）Figure 1 Effects of combined exposure to organic solvents and noise on hearing loss (random effect model)

2.4 異質(zhì)性影響因素

分析納入的原始研究文獻(xiàn)中存在的異質(zhì)性因素，結(jié)果顯示：有機(jī)溶劑暴露濃度、暴露時(shí)間、發(fā)表時(shí)間、年齡以及噪聲強(qiáng)度等自變量的meta回歸分析顯示均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，樣本量為造成異質(zhì)性的主要因素（P=0.01）。

2.5 累積meta 分析

如圖2所示，按照原始研究文獻(xiàn)的發(fā)表順序進(jìn)行累積meta分析后，觀察到合并的效應(yīng)量OR及其95%CI逐漸趨于穩(wěn)定，并且隨發(fā)表時(shí)間的接近，合并效應(yīng)量OR的估計(jì)值精確度逐漸提高。

圖2 有機(jī)溶劑與噪聲聯(lián)合暴露對(duì)聽力損傷影響的累積meta分析森林圖（隨機(jī)效應(yīng)模型）Figure 2 Forest plot of cumulative meta-analysis on the effects of combined exposure to organic solvents and noise on hearing loss(random effect model)

2.6 敏感性分析

合并效應(yīng)量OR值在敏感性分析前為2.32（95%CI：1.75～3.07），假設(shè)檢驗(yàn)Z=5.86，P＜0.001；去除OR值權(quán)重最大的研究后，合并OR值為2.56（95%CI：2.29～2.86），假設(shè)檢驗(yàn)Z=16.65，P＜0.001，結(jié)果較穩(wěn)定。

2.7 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚

Begg檢驗(yàn)提示：Z=0.10，P=0.92；Egger 檢驗(yàn)提示：t=0.05，P=0.97，說(shuō)明研究不存在明顯的發(fā)表偏倚。

3 討論

對(duì)本次納入的19 篇原始文獻(xiàn)進(jìn)行meta 分析后，通過對(duì)原始文獻(xiàn)提供的數(shù)據(jù)進(jìn)行歸納分析，得出有機(jī)溶劑與噪聲聯(lián)合暴露比單純暴露于噪聲導(dǎo)致的聽力損傷風(fēng)險(xiǎn)高出1.32 倍，表明噪聲與有機(jī)溶劑聯(lián)合暴露對(duì)聽力損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有較大的影響。

有機(jī)溶劑的應(yīng)用面廣泛，使用量大，職業(yè)接觸人數(shù)眾多且涉及各行各業(yè)［25］。有機(jī)溶劑包括甲苯、二甲苯、甲基乙基酮、四氯乙烯、苯、甲基異丁基酮、乙苯、乙醇、乙酸乙酯、環(huán)己烷等，大部分為脂溶性化合物，可通過呼吸道進(jìn)入人體或通過皮膚吸收進(jìn)入人體。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，使用甲苯、苯乙烯等有機(jī)溶劑對(duì)小鼠進(jìn)行染毒后，小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及內(nèi)耳毛細(xì)胞發(fā)生損害，聽力下降，表明有機(jī)溶劑與噪聲會(huì)產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，且有機(jī)溶劑主要影響染毒小鼠的高頻聽力損傷，而噪聲主要導(dǎo)致耳蝸的機(jī)械性損害［2-3］。部分流行病學(xué)調(diào)查表明，噪聲與有機(jī)溶劑混合暴露會(huì)對(duì)聽力損傷產(chǎn)生相加或協(xié)同的作用，導(dǎo)致有機(jī)溶劑暴露的職業(yè)人群發(fā)生聽力損傷風(fēng)險(xiǎn)增加2～11 倍［8，14］。然而，與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)不同的是，工人在工業(yè)環(huán)境中，個(gè)體通常會(huì)暴露于不同水平和不同持續(xù)時(shí)間的噪聲和（或）溶劑中，眾多的混雜因素導(dǎo)致很難判斷溶劑、噪聲和聽力損傷之間的確切關(guān)系［26］。

本次研究顯示，有機(jī)溶劑與噪聲聯(lián)合暴露會(huì)對(duì)聽力損傷產(chǎn)生協(xié)同作用。但不同有機(jī)溶劑對(duì)聽力損傷影響的程度并不清楚。由于工人長(zhǎng)時(shí)間暴露于不同種類的有機(jī)溶劑混合物環(huán)境中，雖然部分原始文獻(xiàn)記錄了工作場(chǎng)所有機(jī)溶劑的濃度，但大部分為混合物的濃度，都較少關(guān)注有機(jī)溶劑在工作場(chǎng)所的濃度變化、暴露時(shí)間以及混合物成分相互間的影響。建議未來(lái)相關(guān)的研究需要將這些混雜因素作為研究要素進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和流行病學(xué)分析。另外本次研究由于納入的原始文獻(xiàn)年份跨度較大，各研究間使用的聽力損傷判定標(biāo)準(zhǔn)、噪聲測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，后續(xù)類似研究應(yīng)統(tǒng)一相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，并盡量采用最新的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。