趙晨晨 劉賓 楊方

原發(fā)性肝癌主要發(fā)生在東南地區(qū),成人原發(fā)性肝癌的臨床發(fā)病率較高。目前原發(fā)性肝癌的發(fā)病機制尚不清楚。多數學者認為,成人原發(fā)性肝癌發(fā)病機制與病毒性肝炎、肝硬化、致癌物有關［1］。早期肝癌患者手術可以根治,但是由于早期臨床表現不明顯,多數患者發(fā)現已經是晚期,不能手術治療［2］。原發(fā)性肝癌是一種典型的血管性腫瘤,對傳統(tǒng)的細胞化療藥物不敏感,因此抗血管生成在治療過程中非常重要［3］。甲磺酸阿帕替尼是一種治療惡性腫瘤的新藥,為口服劑型,分子量比較小,為特效的抗血管生成劑,主要的作用機理為抑制血管內皮生長因子受體,從而抑制腫瘤生長。在各種實體瘤實驗中已證明,甲磺酸阿帕替尼能抑制腫瘤生長,具有良好的抗血管生成作用,廣泛的應用在臨床晚期癌癥的治療。本文就其作用機制、在晚期原發(fā)性肝癌中的應用、劑量及不良反應等方面的研究作一步論述,全文如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月～2020年1月在沈陽市第六人民醫(yī)院肝病三科治療的50例晚期原發(fā)性肝癌患者,按照體重的不同分為試驗組與對照組,各25例。對照組男13例,女12例,年齡37.5～72.1 歲,平均年齡(52.4±7.0)歲,腫瘤直徑2.35～5.25 cm,平均直徑(3.27±0.67)cm；病理分期：Ⅲ期7例,Ⅳ期18例；組織分化程度：高分化3例、中分化10例和低分化12例。試驗組男13例,女12例,年齡36.8～71.9 歲,平均年齡(53.6±6.9)歲,腫瘤直徑2.42～5.22 cm,平均直徑(3.26±0.67)cm,病理分期：Ⅲ期8例,Ⅳ期17例；組織分化程度：高分化2例、中分化11例和低分化12例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 納入及排除標準 納入標準：所有患者均診斷為惡性腫瘤晚期,納入患者均應用甲磺酸阿帕替尼治療,患者符合用藥適應證,患者依從性強,意識清楚且自愿參加本研究。排除標準：排除未確診的惡性腫瘤患者,排除意識異常者,排除有嚴重精神疾病患者。

1.3 方法 兩組口服甲磺酸阿帕替尼(江蘇恒瑞制藥有限公司,國藥準字H20140106),對照組患者體重較低使用低劑量,治療劑量為300 mg/次。試驗組患者體重較高,治療劑量為550 mg/次。1 次/d,溫開水。出現 3 級及以上副作用時,停藥(不超過1周),對癥治療。改善后應減至250 mg/次,直至病情進展或出現不可忍受的毒副作用。

1.4 觀察指標 比較兩組臨床效果(完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進展)、不良反應(血壓升高、心律失常、心肌缺血)發(fā)生情況、臨床指標(中位疾病進展期、中位總生存期)、治療前后甲胎蛋白值。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床效果比較 兩組完全緩解率、部分緩解率、穩(wěn)定率、進展率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組臨床效果比較［n(%)］

2.2 兩組不良反應發(fā)生情況比較 試驗組不良反應發(fā)生率為88.00%,高于對照組的48.00,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組不良反應發(fā)生情況比較［n(%)］

2.3 兩組臨床指標比較 試驗組中位疾病進展期(120.0±4.2)d、中位總生存期(193.6±3.2)d,與對照組的(119.0±4.2)、(192.3±3.0)d 比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組臨床指標比較(,d)

表3 兩組臨床指標比較(,d)

注：兩組比較,P＞0.05

2.4 兩組治療前后甲胎蛋白值比較 治療前,兩組甲胎蛋白值比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療后,兩組甲胎蛋白值均較治療前降低,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；兩組甲胎蛋白值組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后甲胎蛋白值比較(,ng/ml)

表4 兩組治療前后甲胎蛋白值比較(,ng/ml)

注：兩組比較,P＞0.05

3 討論

近年來,原發(fā)性肝癌的治療情況有了明顯的改善,肝癌是一種發(fā)生于肝細胞,或肝內膽管上皮細胞的惡性腫瘤。雖然肝癌患者的近期療效有所提升,但是長期生存率并不高［4］。據報道,如果對原發(fā)性肝癌患者,給予最好的支持治療,歐美國家的平均生存時間可達到5～10個月,亞洲患者成存期只有3～5個月,日本除外［5］。在藥物治療方面,索拉非尼是目前對晚期原發(fā)性肝癌患者治療是有效的,可以有效的延長晚期肝癌患者的生存期,因此廣泛應用于不能手術,或有遠處轉移晚期原發(fā)性肝癌患者。但是近期療效并不理想,并且費用昂貴,限制了臨床的廣泛應用［6］。因此晚期肝癌患者陷入了無藥可用的地步。晚期原發(fā)性肝癌患者,需要尋找新藥。近幾年有研究顯示,腫瘤的發(fā)生和發(fā)展與新生血管的生成關系密切,如果在治療腫瘤疾病過程中控制新血管的生成,就控制了腫瘤增殖,對臨床意義重大［7］。腫瘤血管生成,并非雜亂無章,該過程秩序性強,具體表現為,腫瘤血管生成因子的增加,和抑制因子減少,血管內皮的動態(tài)平衡受到破壞,血管內皮細胞基底膜被破壞,原本具有保護作用的細胞屏障消失,腫瘤內血管內皮細胞增殖,腫瘤血管網變得豐富［8］。血管內皮生長因子,和血管內皮生長因子受體介導,和信號轉導通路,在調節(jié)腫瘤血管生成中,起著重要作用。血管內皮生長因子受體(VEGFR)家族,包括血管內皮生長因子受體1(VEGFR-1)、血管內皮細胞生長因子受體2(VEGFR-2)、血管內皮生長因子受體3 (VEGFR-3),VEGFR-1,VEGFR-2 和VEGFR 共受體神經肽［9］。VEGFR-2 主要在內皮細胞中表達,主要的作用為控制控制有絲分裂,促進血管生成,促進血管內皮生長因子(VEGF)的增殖。近幾年,由于以上機理研究透徹,作用于VEGF 和VEGFR 信號通路的抗血管生成藥物迅速發(fā)展,抗腫瘤藥物逐漸增多。甲磺酸阿帕替尼就為其中的一種,屬于VEGFR,是小分子VEGFR 酪氨酸激酶抑制劑衍生物,其靶點主要包括：VEGFR-1、VEGFR-2,血小板衍生生長因子受體(PDGFR)。并且活性比較強,是PTK787 的12.7 倍。該藥物分子量比較小,為口服劑型,服用方便,可以高效選擇和抑制VEGFR-2,抑制腫瘤的生成,相關文獻顯示,甲磺酸阿帕替尼對VEGFR-2 的結合力非常強,是索拉非尼的11 倍。甲磺酸阿帕替尼不能與酪氨酸激酶ATP 結合,從而使酪氨酸激酶激活失敗,減少VEGF 生成而抑制腫瘤血管生成［10］。甲磺酸阿帕替尼,在晚期肝癌標準化化療中可有效延長生存期?？梢娂谆撬岚⑴撂婺崞?治療晚期肝癌能提高臨床療效,這可能與其抗血管生成作用和抑制腫瘤進展的結果有關。目前對于甲磺酸阿帕替尼片的具體用使用主要根據體重而定,作者比較了高劑量與低劑量之間的區(qū)別,發(fā)現兩種計量之間的臨床有效率以及對于甲胎蛋白的改善情況相當,但是高劑量組其并發(fā)癥更多,因此臨床醫(yī)生對于體重較高的晚期原發(fā)性肝癌患者采取甲磺酸阿帕替尼治療時要注意控制并發(fā)癥,減少并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述,對晚期原發(fā)性肝癌患者,采取不同計量的甲磺酸阿帕替尼治療的臨床效果沒有差異,但高濃度對患者來說,治療后不良反應增加。