調(diào)強放療聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療肝癌合并門靜脈癌栓的安全性比較

廣東省東莞市松山湖中心醫(yī)院（523000）李光驍 肖鵬 甄育蘭 陳永發(fā)

肝癌合并門脈癌栓的肝癌患者預(yù)后欠佳，目前主要采用系統(tǒng)治療（抗血管生成、免疫治療）、放射治療、放射性粒子植入、射頻消融、肝動脈化療栓塞術(shù)等，然而治療效果有限。本研究回顧接受IMRT聯(lián)合TACE或單純TACE患者的資料，比較兩組并發(fā)癥情況，確定聯(lián)合治療的安全性。

1 對象與方法

1.1 一般資料 回顧東莞市松山湖中心醫(yī)院2015年1月～2020年7月接受IMRT聯(lián)合TACE（聯(lián)合組）或單純TACE（單純組）共50例HCC合并PVTT的不可手術(shù)的肝癌患者。兩組病人在年齡、性別、腫瘤大小、程氏分期方面無統(tǒng)計學意義。見附表1。

附表1 50例聯(lián)合組和單純組的一般資料比較

1.2 治療方法 單純組為直接進行TACE治療，每2～4周一次，直至疾病進展；聯(lián)合組在首次執(zhí)行TACE后3周插入調(diào)強放療，靶區(qū)為癌栓，放療結(jié)束后4周開始如單純組執(zhí)行TACE治療頻率。

1.2.1 IMRT ①所有患者均經(jīng)CT模擬定位，取仰臥位，雙手上舉抱肘置于前額。熱塑膜固定。②勾畫靶區(qū)和危及器官，腫瘤靶區(qū)（GTV）：門靜脈癌栓（不包括肝內(nèi)腫瘤組織），臨床靶區(qū)（CTV）：GTV外放0.5～1cm，包括GTV周邊的亞臨床灶以及預(yù)計可能出現(xiàn)的亞臨床播散的區(qū)域。計劃靶區(qū)（PTV）：CTV外放1cm，并根據(jù)危及器官修正邊緣。根據(jù)靶體積劑量、危及器官的限制劑量設(shè)置放射野及權(quán)重。③PTV總劑量為50Gy/25F，每日1次。

1.2.2 TACE 患者仰臥位，Seldinger法穿刺股動脈并置入導(dǎo)管鞘，RH/Cobra等造影導(dǎo)管引入腹腔干造影，顯示腫瘤供應(yīng)血管后，將導(dǎo)管超選擇進入腫瘤血管，注入栓塞化療藥物（奧沙利鉑100mg+吡柔比星30mg+適量碘化油乳劑），栓塞重點為腫瘤動脈反流、肝靜脈塑性或患者出現(xiàn)術(shù)中不良反應(yīng)。

1.3 并發(fā)癥觀察指標 采用CTCAE5.0標準評估治療過程中產(chǎn)生的并發(fā)癥，程度取最嚴重進行記錄。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用統(tǒng)計學軟件SPSS23.0對上述收集的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理分析，采用卡方檢驗分析評估并發(fā)癥有無統(tǒng)計學差異。

2 結(jié)果

經(jīng)隨訪及復(fù)查，50例患者中分別出現(xiàn)了發(fā)熱、嘔吐、疼痛、膽紅素升高、腹水、上消化道出血、骨髓抑制、ALT或AST升高、下肢水腫的并發(fā)癥。其中出現(xiàn)兩個或以上并發(fā)癥的患者占56%（28/50），其中聯(lián)合組60%（15/25），單純組52%（13/25），兩組無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），分別比較兩組并發(fā)癥，提示單純組腹水并發(fā)癥較聯(lián)合組多（P=0.021），而聯(lián)合組ALT或AST升高較單純組多（P=0.041），其他并發(fā)癥兩組無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），見附表2。

附表2 50例聯(lián)合組與單純組不良反應(yīng)比較（例）

3 討論

我國絕大部分肝癌患者都合并不同程度的肝硬化，其中門靜脈高壓是肝硬化主要的并發(fā)癥之一。因此門脈癌栓的形成會進一步加劇門靜脈高壓這一癥狀。門靜脈高壓所致的肝性腦病、胃底食管靜脈曲張破裂出血、脾功能亢進、大量腹水又是影響肝癌晚期患者生存和生活質(zhì)量的重要因素。

總所周知，肝癌若同時合并門靜脈癌栓,則會顯著減少患者的生存期，但目前以TACE為主的治療手段對門靜脈癌栓患者治療手段有限。一項收納了10項研究909例患者的META分析指出，TACE治療的主要并發(fā)癥為發(fā)熱（26.7%～85.9%），腹痛（19.3%～71.2%）和惡心、嘔吐（27.4%～66.3%）[1]。由于肝臟主要由肝動脈和門靜脈供血，因此在門靜脈癌栓患者中，進行TACE后肝功能損傷會較無癌栓患者更大，這也相對聯(lián)合治療的安全性提出了挑戰(zhàn)。

大多數(shù)學者認為TACE聯(lián)合放療對于肝癌患者是相對安全的。國外的一項收錄了25個實驗2577例患者的META分析認為，與僅接受TACE的患者相比，接受TACE+RT的患者的胃十二指腸潰瘍發(fā)生率增加，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素水平升高[2]。張健昌[3]比較了立體定向放療聯(lián)合TACE和單純TACE各45例的肝癌患者的不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)在惡心嘔吐、白細胞下降、血小板下降及皮疹的發(fā)生率兩者無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。陳大朝等[4]回顧了84例肝癌合并門靜脈癌栓的患者，其中實驗組：TACE聯(lián)合三維適形放療（3-DCRT）43例，對照組：單純TACE41例，兩組患者治療中的骨髓抑制、肝功能損傷、消化系統(tǒng)不良反應(yīng)及放射性肝炎中均未查出統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。李桂湖等[5]對比了三維適形放療（3D-CRT）聯(lián)合TACE與單純TACE的并發(fā)癥，認為兩組在白細胞降低、發(fā)熱、肝腎損害、疼痛和胃腸道反應(yīng)方面差異不存在統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。任孟先等[6]提供了兩組IMRT聯(lián)合TACE（36例）和單純TACE（34例）比較的數(shù)據(jù)，并使用CTCAE4.0評價兩組的不良反應(yīng)，結(jié)果在惡心、嘔吐、腹痛、白細胞降低、血小板降低和肝功能損害方面無顯著統(tǒng)計學差異（P>0.05）。

在治療順序方面，李士成等[7]回顧了53例外放射治療（EBRT）聯(lián)合TACE對肝癌合并門脈癌栓患者的治療情況，并將其分為TACE后EBRT（23例）和EBRT后TACE（30例）兩組，發(fā)現(xiàn)主要不良反應(yīng)為血液學毒性、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、消化道出血，其中TACE后EBRT在腹痛、腹瀉、3～4度轉(zhuǎn)氨酶升高、消化道出血方面發(fā)生率較高，具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），而其他不良反應(yīng)無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），因此建議患者在聯(lián)合治療中先行癌栓的放射治療。

既往的肝癌放射治療受限于放射線的精確性和患者的呼吸運動對靶區(qū)產(chǎn)生的影響。隨著醫(yī)學不斷發(fā)展，如IMRT、SBRT、呼吸門控技術(shù)的出現(xiàn)，使得肝癌的放療安全性得到了顯著提高。本研究旨在利用IMRT的良好適形性、靶區(qū)內(nèi)照射劑量均勻的特點，進行單純門脈癌栓的放射，對周圍正常組織損傷較小。聯(lián)合組僅在ALT或AST增高不良反應(yīng)方面較單純組有明顯增多，但都是1、2級的，通過積極治療全部得到改善，并能完成余下治療。說明在安全性上，IMRT聯(lián)合TACE是與單純TACE相當?shù)?。本研究還得出，聯(lián)合組在腹水不良反應(yīng)發(fā)生率甚至比單純組更少，本研究認為是單純組在TACE治療后，門靜脈癌栓所致門靜脈回流受阻未能得到明顯改善，在合并TACE后所致的肝功能損害，增加了腹水發(fā)生的可能性；而聯(lián)合通過IMRT的局部治療，使得門靜脈較治療前通暢，從而減少了腹水事件。

總之，IMRT聯(lián)合TACE在治療合并PVTT的肝癌患者中是安全的，值得進行前瞻性療效的相關(guān)研究。