細胞自噬與皮膚腫瘤研究進展

張宇

摘要：細胞自噬（autophagy）是細胞內(nèi)重要的物質(zhì)分解代謝過程， 在維持細胞物質(zhì)代謝、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及基因組完整性等方面起重要作用。大量的研究表明， 人類多種腫瘤中存在自噬異常， 自噬在腫瘤發(fā)生發(fā)展的各個階段均扮演著重要角色。本文旨在介紹近年來細胞自噬和皮膚腫瘤的研究進展。

關鍵詞：細胞自噬 皮膚腫瘤

自噬是細胞對抗內(nèi)源性和外源性應激的生存機制之一。作為一種溶酶體降解途徑，它對生存、分化、發(fā)育和體內(nèi)平衡具有至關重要的作用。具體而言，自噬能夠保護生物體免受包括感染、癌癥、神經(jīng)退行性變、衰老和心臟病等在內(nèi)的各種病理的影響，發(fā)揮適應性作用。

1.自噬概述

自噬是一種重要的溶酶體降解途徑，具有進化保守性特征，其通過消除蛋白質(zhì)聚集物和受損的細胞器來控制細胞質(zhì)的質(zhì)量。自噬主要分為巨噬細胞自噬、伴侶介導自噬和微自噬。巨自噬是一種主要參與非生物蛋白降解、清除，以及亞細胞細胞器降解的現(xiàn)象，也是本綜述的重點。它從單細胞生物到人類都高度保守。

在幾乎所有細胞中，自噬發(fā)生在較低基礎水平下，以執(zhí)行穩(wěn)態(tài)功能，例如蛋白質(zhì)和細胞器轉(zhuǎn)換。當細胞處于饑餓、生長因子退出或高生物能量需求狀態(tài)時，自噬效能會迅速上調(diào)以產(chǎn)生細胞所需的營養(yǎng)和能量。激活自噬溶酶體降解是機體應對禁食狀態(tài)時的一種具有進化保守效應的細胞反應途徑，也是一個細胞自消化自身成分的過程。這種自消化不僅能在禁食期間提供維持細胞重要功能的營養(yǎng)物質(zhì)，還能清除細胞中多余或受損的細胞器、錯誤折疊的蛋白質(zhì)和入侵的微生物。因此，自噬溶酶體降解可能有助于抗自噬介導衰老、抵抗癌癥、神經(jīng)退行性疾病，感染。

2.自噬與皮膚腫瘤

紫外線輻射是導致皮膚癌的主要環(huán)境風險因素，約50%的皮膚癌與紫外線照射有關。在皮膚癌中，自噬可以致癌也可以抑制腫瘤，這主要取決于腫瘤細胞的類型，壽命，致癌環(huán)境。自噬通過促進ROS清除、DNA修復和致癌蛋白底物作為腫瘤抑制機制。另外，自噬也通過自噬介導的細胞內(nèi)循環(huán)來促進腫瘤的發(fā)展，為大分子提供持續(xù)的細胞增殖。

此外，自噬轉(zhuǎn)錄抑制因子BRD4的活性增強驅(qū)動了另一種類型的癌癥NUT中線癌，這表明自噬轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子對腫瘤發(fā)生的影響可能是細胞類型特異性的。目前還不清楚TFEB調(diào)控的基因網(wǎng)絡的特定亞群是否可以被誘導來避免那些有助于腫瘤發(fā)生的基因，而不失去對自噬-溶酶體途徑的有益影響。另一種替代策略是間歇和/或有限時間激活TFEB，以避免潛在的致癌效應。

自噬在腫瘤抑制中也具有額外的細胞自主和非細胞自主功能。在細胞自動層面，與基因組不穩(wěn)定性的提升，自噬降解核板（通過與LC3的交互和核纖層蛋白B）促進癌誘導基因衰老，負調(diào)節(jié)炎癥信號，這是一種強烈的致癌因子。有研究認為，自噬缺陷引起的炎癥信號失調(diào)可能是幾種癌癥危險因素的共同促癌途徑，包括肥胖、衰老、酗酒、慢性感染和ATG16L1缺陷/克羅恩病。

一些報告還強調(diào)了自噬激活在癌癥治療中涉及誘導免疫原性細胞死亡的有益作用。在這種情況下，具有自噬能力的垂死腫瘤細胞主動釋放ATP和高遷移率組盒1蛋白b1 （HMGB1）。它們將免疫效應因子招募到腫瘤床中，從而觸發(fā)腫瘤特異性免疫反應。因此，激活自噬而不是抑制自噬可以被認為是提高癌癥治療效果的策略。

為了在治療上利用這些發(fā)現(xiàn)，有必要確定觸發(fā)最佳腫瘤靶向免疫反應的化療和/或放療方案，并確定對這種治療策略敏感的癌癥類型?；虮尘耙脖蛔C明對確定自噬在癌癥中的作用是重要的。自噬在癌癥治療中似乎是一把雙刃劍，它是否能夠被成功地靶向抑制或誘導，以獲得治療效益仍有待確定。

癌癥的另一個重要風險因素之一是年齡，這對自噬有不利影響。在老年人或動物中，有缺陷的自噬導致受損線粒體異常清除，導致炎癥升高，ROS和蛋白質(zhì)聚集體積累，導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激。這些細胞缺陷有助于不同的退行性疾病，并增強腫瘤的起始和惡性進展。Pietrocola等研究表明，短期禁食或自噬誘導的熱量限制模擬物，如羥基檸檬酸和亞精胺，可以提高體內(nèi)化療的抗腫瘤療效。這種作用是針對具有自噬能力的腫瘤，并依賴于腫瘤床上調(diào)節(jié)性T細胞的消耗。

3.結(jié)語

關于皮膚腫瘤的研究并不多，對皮膚腫瘤影響的重要因素是年齡和紫外線，自噬可在多個階段抑制和促進腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移。這使得腫瘤治療干預復雜化，為了達到預期的自噬調(diào)節(jié)效果并避免疾病的潛在惡化，需要評估腫瘤細胞的類型、遺傳背景、腫瘤進展階段和腫瘤微環(huán)境。

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