李德維 李平 陳研生 熊昕 林明 丁丁 李向宇 曾朝坤

【摘要】目的：探討老年患者的中醫(yī)體質(zhì)分型對(duì)順式阿曲庫銨藥效學(xué)的影響。方法：選擇平和質(zhì)（A組）、氣虛質(zhì)（B組）和陽虛質(zhì)（C組）老年患者各15例，全麻下以TOF-WATCH.SX肌松監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)順式阿曲庫銨0.1.mg/kg的藥效學(xué)。結(jié)果：C組靜注順式阿曲庫銨前的平均動(dòng)脈壓顯著低于其余兩組（P<0.001）。順式阿曲庫銨在C組起效時(shí)間較A組（P=0.009）及B組（P=0.002）延長。結(jié)論.陽虛質(zhì)老年患者的順式阿曲庫銨起效時(shí)間較平和質(zhì)和氣虛質(zhì)老年患者延長。

【關(guān)鍵詞】中醫(yī)體質(zhì)；老年；順式阿曲庫銨

【中圖分類號(hào)】R229.【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A.【文章編號(hào)】2096-5249（2021）14-0012-03

The effect of traditional Chinese medicine constitution on the pharmacodynamics of cisatracurium in elderly patients

Li-Dewei△，Li-Ping，Chen-Yansheng，Xiong-Xin，Lin-Ming，Ding-Ding，Li-Xiangyu，Zeng-Chaokun.

Department of Anesthesiology，Guangzhou University of Chinese Medicine Second Affiliated Hospital，Guangzhou 510120，China.

【Abstract】Objective：To investigate the effect of traditional Chinese medicine（TCM）constitution on the pharmacodynamics of cisatracurium in elderly patients.Methods：elderly patients with constitutions of Ping He（group A），Qi Xu（group B）and Yang Xu（group C）were enrolled，15 patients per group. The TOF-WATCH SX monitor was used to monitor the the pharmacodynamics of cisatracurium 0.1 mg/kg. Results：The mean arterial pressure before administration of cisatracurium in group C was significantly lower than the other two groups（P<0.001）. The onset time of cisatracurium in the group C was longer than that in the group A（P=0.009）and the group B（P=0.002）.Conclusion：The onset time of cisatracurium in elderly patients with Yang Xu constitution is longer than that in elderly patients with Ping He and Qi Xu constitution.

【Key words】TCM constitution；elderly patients；cisatracurium

國內(nèi)大樣本前瞻性多中心研究表明[1]，術(shù)后肌松殘余發(fā)生率達(dá)到57.8%。老年患者各種通氣指標(biāo)均顯著下降，肌松藥殘余作用對(duì)老年患者呼吸功能影響更加顯著而需要重視。肌力充分恢復(fù)可更好完成康復(fù)治療[2]，并降低圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率[3]。體質(zhì)是在先天遺傳與后天獲得的基礎(chǔ)上形成的形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能和心理特征方面固有的特質(zhì)。隨著年齡增大，平和質(zhì)個(gè)體數(shù)目開始減少，體質(zhì)明顯復(fù)雜化且兼夾較多，這些變化均對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)、分布和代謝產(chǎn)生明顯影響。本研究觀察中醫(yī)體質(zhì)對(duì)順式阿曲庫銨藥效學(xué)的影響，為進(jìn)一步研究根據(jù)中醫(yī)體質(zhì)個(gè)體化藥提供依據(jù)。

1？對(duì)象與方法

1.1.研究對(duì)象

研究從2019年11月8日持續(xù)至2020年8月24日。本研究經(jīng)廣東省中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理號(hào)：BE2018-141-01）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：ASA分級(jí)I～I(xiàn)II級(jí)，年齡≥65歲，根據(jù)中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)2009《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定》（ZYYXH/T157—2009）[4]判定中醫(yī)體質(zhì)為平和質(zhì)、氣虛質(zhì)和陽虛質(zhì)共45例（n=15），在氣管內(nèi)插管全麻下進(jìn)行擇期手術(shù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：神經(jīng)肌肉病史，肝腎功能異常，順式阿曲庫銨過敏史，不使用肌松藥及肌松監(jiān)測(cè)。

1.2.研究方法

1.2.1.麻醉和監(jiān)測(cè)

所有病例均無術(shù)前用藥，患者入室后建立靜脈通道和生命體征監(jiān)測(cè)。常規(guī)靜脈麻醉誘導(dǎo)后以面罩人工輔助呼吸至肌松監(jiān)測(cè)TOFc=0或達(dá)到最大阻滯深度時(shí)進(jìn)行氣管插管。以Avance CS2麻醉機(jī)（GE，美國）行機(jī)械通氣和靜脈麻醉至觀察結(jié)束。

1.3.觀察指標(biāo)

（1）心率（HR）；（2）平均動(dòng)脈壓（MAP）；（3）T1達(dá)到的最大抑制（Tmax.）；（4）T1達(dá)到最大抑制的時(shí)間（起效時(shí)間）；（5）T1恢復(fù)到基礎(chǔ)值25%的時(shí)間（臨床作用時(shí)間）；（6）T1恢復(fù)到基礎(chǔ)值95%的時(shí)間（T95）；（7）T1從恢復(fù)基礎(chǔ)值25%到75%的時(shí)間（恢復(fù)指數(shù)）；（8）TOFr恢復(fù)到75%的時(shí)間。

1.4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用單因素方差分析或Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。當(dāng)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2？結(jié)果

2.1.一般資料.

三組患者年齡、身高、體重和身高體重指數(shù)（BMI）組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2.循環(huán)監(jiān)測(cè)指標(biāo).

陽虛質(zhì)組靜注順式阿曲庫銨前的MAP顯著低于其余兩組（P<0.001），其他循環(huán)指標(biāo)組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3.肌松監(jiān)測(cè)指標(biāo).

A組與B組的起效時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。C組起效時(shí)間比A組（P=0.009）及B組（P=0.002）延長。其他指標(biāo)組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

3？討論

在西醫(yī)方面，衰老伴隨著肌肉質(zhì)量和力量的逐漸喪失以及神經(jīng)生理功能的衰退。年齡相關(guān)神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）在發(fā)生與衰老的肌肉骨骼損傷中起關(guān)鍵作用，其途徑包括線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、炎癥、肌纖維神經(jīng)支配和運(yùn)動(dòng)單位的力學(xué)特性的改變[5-6]。因此NMJ對(duì)肌松藥的敏感性是增加的。但是藥效不僅與靶器官的敏感性有關(guān)，還與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)、分布和代謝有關(guān)。代表動(dòng)脈硬化程度的反射波增益指數(shù)與年齡呈正相關(guān)，而老年受試者的反射波增益指數(shù)與運(yùn)動(dòng)峰值時(shí)心輸出量和平靜時(shí)心輸出量呈顯著負(fù)相關(guān)[7]。此外老年患者在靜脈麻醉誘導(dǎo)后心輸出量下降較顯著[8]，可進(jìn)一步減慢肌松藥運(yùn)輸、分布和代謝速度。順式阿曲庫銨在老年患者（>65歲）的表觀分布容積增加，生物相平衡速率下降，因而起效時(shí)間延長，但是臨床作用時(shí)間和血漿清除率與較年輕患者（18～50歲）比較無差異[9]。

在中醫(yī)學(xué)理論中，陽氣的生理作用中最重要的是推動(dòng)激發(fā)作用，人體生長發(fā)育、臟腑經(jīng)絡(luò)的生理功能、血液的運(yùn)行都需要陽氣的推動(dòng)和激發(fā)。反之陽虛質(zhì)是陽氣不足，推動(dòng)、溫煦、蒸騰、氣化功能減退的相對(duì)穩(wěn)定的固有特質(zhì)。本研究發(fā)現(xiàn)順式阿曲庫銨在陽虛患者的起效時(shí)間較其他體質(zhì)的顯著延長。心陽虛患者的心臟舒張功能和收縮功能均較心氣虛患者低[10]；甲皺微循環(huán)血流速度減慢，動(dòng)脈口徑相對(duì)變細(xì)；微循環(huán)血流速度減緩、袢間出血、滲出率和畸形率增加[11]。由于肌松藥需要循環(huán)運(yùn)輸至NMJ起作用，因此心功能高低會(huì)影響肌松藥的起效時(shí)間。而麻醉誘導(dǎo)時(shí)鎮(zhèn)靜藥可抑制心功能，延遲肌松藥起效。Lin等[12]報(bào)道快速輸注丙泊酚進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)導(dǎo)致心輸出量顯著下降，減慢羅庫溴銨的運(yùn)輸而延遲其的起效。Shiraishi等[13]報(bào)道老年人心輸出量與羅庫溴銨起效時(shí)間負(fù)相關(guān)。Ezri等[14]利用無創(chuàng)心排NICO （Novametrix Medical Systems Inc.，Willingford，CO）監(jiān)測(cè)麻醉誘導(dǎo)時(shí)的心輸出量，發(fā)現(xiàn)和生理鹽水對(duì)照組比較，麻黃堿組的起效時(shí)間明顯縮短。肌松藥起效不但與心輸出量相關(guān)，還與肌肉的灌注狀態(tài)有關(guān)。李德維等[15]報(bào)道麻黃堿與多巴胺均改善了麻醉誘導(dǎo)后心輸出量，但是由于多巴胺增加了前臂血管阻力，降低前臂肌肉的灌注，減慢羅庫溴銨到達(dá)拇收肌NMJ的速度而延長了起效時(shí)間。Won等[16]也報(bào)道去氧腎上腺素由于興奮動(dòng)脈α受體而收縮血管降低血流速度的同時(shí)沒有興奮心臟β受體的作用，延長羅庫溴銨起效時(shí)間。本研究陽虛質(zhì)組患者靜注順式阿曲庫銨前的MAP低于平和質(zhì)組和氣虛質(zhì)組，提示陽虛質(zhì)患者麻醉誘導(dǎo)后心肌收縮力下降以及微循環(huán)血流減慢較顯著，減慢運(yùn)輸順式阿曲庫銨而延長起效時(shí)間。若對(duì)陽虛質(zhì)老年患者以順式阿曲庫銨0.1 mg/kg進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，輔助通氣需延長至6 min以獲得最大肌松阻滯再進(jìn)行氣管內(nèi)插管。

由于溫度依賴的霍夫曼降解是順式阿曲庫銨的主要代謝形式，體質(zhì)并不影響順式阿曲庫銨的藥效維持和消退。在其他研究中也發(fā)現(xiàn)，老年患者與較年輕患者臨床作用時(shí)間和恢復(fù)指數(shù)無差異。

本研究根據(jù)中醫(yī)體質(zhì)分型細(xì)分不同體質(zhì)老年患者，觀察順式阿曲庫銨的藥效學(xué)差異，發(fā)現(xiàn)陽虛患者的起效時(shí)間更長，根據(jù)此差異可以指導(dǎo)麻醉和手術(shù)操作的時(shí)機(jī)，具有一定的優(yōu)勢(shì)。未來需要針對(duì)陽虛質(zhì)患者探討縮短起效時(shí)間的方法，以及對(duì)其他較少見的體質(zhì)類型和不同的肌松藥做進(jìn)一步觀察。

參考文獻(xiàn)

[1] Yu B，Ouyang B，GE S，et al.Incidence of postoperative residual neuromuscular blockade after general anesthesia：a prospective，multicenter，anesthetist-blind，observational study[J].Curr Med Res Opin，2016，32（1）：1-9.

[2] Carron M，Veronese S，F(xiàn)oletto M，et al.Sugammadex allows fast-track bariatric surgery[J].Obes Surg，2013，23（10）：1558-1563.

[3] Kheterpal S，Vaughn MT，Dubovoy TZ，et al.Sugammadex versus Neostigmine for Reversal of Neuromuscular Blockade and Postoperative Pulmonary Complications（STRONGER）：A Multicenter Matched Cohort Analysis[J].Anesthesiology，2020，132（6）：1371-1381.

[4] 中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布.中醫(yī)體質(zhì)分類與判定[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2009：38 - 39.

[5] GF M，DE CR，Studenski SA，et al.The Neuromuscular Junction：Aging at the Crossroad between Nerves and Muscle[J].Front Aging Neurosci，2014，6：208.

[6] Houfhton D，Jones TW，Cassidy S，et al.The effect of age on the relationship between cardiac and vascular function[J].Mech Ageing Dev，2016（153）：1-6.

[7] Adachi YU，Watanabe K，Higuchi H，et al.The determinants of propofol induction of anesthesia dose[J].Anesth Analg，2001，92（3）：656-661.

[8] Sorooshian SS，Stafford MA，Eastwood NB，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium in young and elderly adult patients[J].Anesthesiology，1996，84（5）：1083-1091.

[9] 陳瑞，梁鳳霞，黃艷霞，等.充血性心力衰竭心氣虛、心陽虛證與腫瘤壞死因子-α及白細(xì)胞介素關(guān)系的研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2004，24（10）：876 - 878.

[10] 張慶榮，劉暢，崔興源.陽虛、陰虛慢性阻塞性肺疾病患者甲皺微循環(huán)和血液流變性變化的初步研究[J].遼寧中醫(yī)雜志，1984（2）：42.

[11] 葉雪清，楊少文，李安，等.陽虛患者植物神經(jīng)系統(tǒng)功能、甲皺微循環(huán)和血液流變學(xué)的改變及相互關(guān)系[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1989（10）：618.

[12] Lin CS，Chen CC，Hsy YW.Effect of the Infusion Rate of Propofol on the Onset Time of Rocuronium[J].Journal of the Chinese Medical Association，2019，82（9）：1.

[13] Shiraishi，Naoki，Aono，et al.Effects of cardiac output on the onset of rocuronium-induced neuromuscular block in elderly patients[J].J Anesth，2018，32（4）：547-550.

[14] Ezrt T，Szmuk P，Warters RD，et al.Changes in onset time of rocuronium in patients pretreated with ephedrine and esmolol--the role of cardiac output[J].Acta anaesthesiologica Scandinavica，2003，47（9）：1067-1072.

[15] 李德維，歐陽葆怡，冉建，等.麻黃堿和多巴胺對(duì)羅庫溴銨起效時(shí)間的影響[J].河北醫(yī)藥，2007，29（4）：298-300.

[16] Won YJ，Shin YS，Lee KY，et al.The effect of phenylephrine on the onset time of rocuronium[J].Korean Journal of Anesthesiology，2010，59（4）：244.