吳上超 李冠奕 許 暉 李 方

深圳市薩米國(guó)際醫(yī)療中心（深圳市第四人民醫(yī)院）泌尿外科，廣東深圳 518118

前列腺癌是中老年男性人群中常見(jiàn)惡性腫瘤之一，前列腺穿刺活組織檢查是前列腺癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)及主要方法。Hodge 等[1]于1989年提出經(jīng)典6 針前列腺系統(tǒng)穿刺活檢以后，目前已成為前列腺癌穿刺活檢的標(biāo)準(zhǔn)方法。但是，隨后有研究發(fā)現(xiàn)，6 點(diǎn)穿刺法未考慮前列腺體積及腫瘤的多灶性等因素，故可能致20%～30%的前列腺癌患者漏診[2]。另外，不同患者前列腺體積大小不同，如果只按6 針穿刺法對(duì)所有患者進(jìn)行穿刺活檢，可能會(huì)增加穿刺的假陰性率，因此，部分學(xué)者提出可以通過(guò)增加前列腺穿刺針數(shù)的方法提高前列腺癌陽(yáng)性檢出率[3-4]。另外一些研究則顯示，超過(guò)12 針以后增加穿刺針數(shù)對(duì)于提高診斷陽(yáng)性率是有限的[5]，并且會(huì)增加患者的痛苦。因此，為了比較傳統(tǒng)的6 針穿刺法與10+x針穿刺法在前列腺癌診斷中的有效性與安全性，本研究通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外已經(jīng)發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)匯總并進(jìn)行meta 分析，為臨床上前列腺穿刺活檢方案選擇提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“prostate cancer，prostate neoplasms，transrectal ultrasound-guided，biopsy”等為主要檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web of science、SCI 等外文數(shù)據(jù)庫(kù)；并以“前列腺癌、經(jīng)直腸超聲、前列腺穿刺”等為主要檢索詞，通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)，中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)、檢索時(shí)間范圍2009—2019年發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)的納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①納入病例對(duì)照研究、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和隊(duì)列研究；②所有納入研究對(duì)象均接受經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢、病理檢查，診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為穿刺或手術(shù)后病理診斷為前列腺癌；③可以直接或間接提取納入研究的數(shù)據(jù)，或者可分別計(jì)算出各組前列腺癌的檢出率及并發(fā)癥的發(fā)生率；④若為重復(fù)發(fā)表數(shù)據(jù)，則選擇最近發(fā)表的文獻(xiàn)或其中最詳盡的數(shù)據(jù)；⑤因前列腺癌發(fā)病具有顯著地域性，本研究只入組中國(guó)地區(qū)的前列腺癌患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非原創(chuàng)性研究、文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)不完整或無(wú)可用信息；②患者目前有尿路感染或急性前列腺炎，或既往曾經(jīng)診斷為前列腺癌的患者；③中文和英文以外的文獻(xiàn)；④重復(fù)穿刺的研究、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑤動(dòng)物試驗(yàn)等基礎(chǔ)性研究；⑥文獻(xiàn)類型為綜述、評(píng)論、信件、社論、病例報(bào)告的文章。

1.3 數(shù)據(jù)提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名研究者根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、提取資料并交叉核對(duì)，如有分歧，通過(guò)討論解決或由第3 名研究者決定。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，確定最終納入的文獻(xiàn)。提取的資料主要有：納入研究的一般特征，包括該文獻(xiàn)的第一作者與發(fā)表時(shí)間、研究對(duì)象所在國(guó)家、研究設(shè)計(jì)類型、患者例數(shù)、前列腺癌檢出率、并發(fā)癥發(fā)生率、穿刺針數(shù)、年齡，血清前列腺特異抗原（prostate-specific antigen，PSA）濃度、前列腺體積大小，并發(fā)癥情況。

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)Cochrane 手冊(cè)中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具評(píng)價(jià)隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled trial，RCT）的方法學(xué)質(zhì)量[6]，本研究根據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）評(píng)分表，分別從研究人群選擇、組間可比性、暴露或結(jié)果評(píng)價(jià)三個(gè)方面對(duì)非隨機(jī)對(duì)照研究（non-randomized controlled trial，NRCT）進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究利用Review Manager 5.3 軟件進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)和合并統(tǒng)計(jì)量分析。計(jì)數(shù)資料使用效應(yīng)量?jī)?yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料使用（mean difference，MD）均數(shù)差統(tǒng)計(jì)分析。通過(guò)I2進(jìn)行異質(zhì)性分析，當(dāng)I2＜50%，P＞0.1 時(shí)，表明本次研究納入的文獻(xiàn)不存在明顯的異質(zhì)性，可選擇使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并統(tǒng)計(jì)分析；當(dāng)I2＞50%，P＜0.1 時(shí)，表明所納入研究存在較顯著的異質(zhì)性，則選擇使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并統(tǒng)計(jì)分析，最終結(jié)果均以森林圖形式表示。另外，各效應(yīng)量均選擇95%CI表示。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果、納入研究的基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照本研究的檢索策略和資料的收集方法，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)671 篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)、會(huì)議、系統(tǒng)評(píng)價(jià)等，并閱讀標(biāo)題、摘要和閱讀全文，嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入16 篇研究文獻(xiàn)[7-22]，包括1 篇RCT[7]，15 篇病例對(duì)照研究[8-22]。其中5 篇研究為組間對(duì)照[7-11]，基本特征見(jiàn)表1，組間對(duì)照共納入674 例患者，其中6 針組320 例，10+x 針組354 例。另有11 篇研究為組內(nèi)自身對(duì)照[12-22]，基本特征見(jiàn)表2，組內(nèi)自身對(duì)照共納入3730 例患者。這些研究分布于最近10年內(nèi)（2009—2019）。其中，15 篇病例對(duì)照研究[8-22]的偏倚分析結(jié)果見(jiàn)表3。周立[7]等的研究文獻(xiàn)為RCT 研究，按照Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)：隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚4 項(xiàng)的偏倚評(píng)價(jià)為“低風(fēng)險(xiǎn)”；分配方案隱藏、對(duì)研究者和受試者施盲、對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)員施盲3 項(xiàng)的偏倚評(píng)價(jià)為“不清楚”。

表1 納入研究的基本特征（組間對(duì)照）

表2 納入研究的基本特征（自身對(duì)照）

表3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果（NOS 評(píng)分）

2.2 前列腺癌檢出率的比較

組間對(duì)照所納入的5 篇文獻(xiàn)[7-11]，異質(zhì)性檢測(cè)結(jié)果（I2=28%＜50%，P=0.24＞0.1），檢測(cè)結(jié)果顯示，本次納入研究的文獻(xiàn)之間異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果表明，6 針組和10+x針組的前列腺癌檢出率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.53，95%CI：0.37～0.74，P=0.0002），即在組間對(duì)照情況下，前列腺癌檢出率6 針組低于10+x 針組（P＜0.05）（圖1）。

圖1 6 針組與10+x 針組前列腺癌檢出率比較的meta 分析（組間對(duì)照）

組內(nèi)自身對(duì)照共納入的11 篇文獻(xiàn)[12-22]，異質(zhì)性檢測(cè)結(jié)果（I2=0%＜50%，P=0.80＞0.1），檢測(cè)結(jié)果顯示本次納入研究的文獻(xiàn)之間異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果表明，6 針組和10+x針組的前列腺癌檢出率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.44，95%CI：1.30～1.59，P＜0.000 01）。即在自身對(duì)照情況下，前列腺癌檢出率6 針組低于10+x 針組（P＜0.05）（圖2）。

圖2 6 針組與10+x 針組前列腺癌檢出率比較的meta 分析（自身對(duì)照）

2.3 并發(fā)癥發(fā)生率的比較

因自身對(duì)照無(wú)法進(jìn)行并發(fā)癥發(fā)生率的比較，所以本研究對(duì)組間對(duì)照研究的并發(fā)癥發(fā)生率進(jìn)行分析。共有4 篇文獻(xiàn)記錄并發(fā)癥的發(fā)生率并予以納入[8-11]，異質(zhì)性檢測(cè)結(jié)果示（I2=76%＞50%，P=0.006＜0.1），表明納入研究的文獻(xiàn)存在較顯著的異質(zhì)性，選擇使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，6 針組和10+x針組的并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.60，95%CI：0.26～1.36，P=0.22）（圖3）。

圖3 6 針組與10+x 針組并發(fā)癥發(fā)生率比較的meta 分析

2.4 術(shù)后感染發(fā)熱發(fā)生率

共有4 篇文獻(xiàn)[8-11]記錄了術(shù)后感染發(fā)熱的發(fā)生率，納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢測(cè)結(jié)果為（I2=0%＜50%，P=0.70＞0.1），檢測(cè)結(jié)果提示本次納入研究的文獻(xiàn)之間異質(zhì)性較低，選擇采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果表明，6 針組和10+x 針組的術(shù)后感染發(fā)熱發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.75，95%CI：0.24～2.30，P=0.62）（圖4）。

圖4 6 針組與10+x 針組術(shù)后發(fā)熱發(fā)生率比較的meta 分析

2.5 術(shù)后血尿發(fā)生率

共有4 篇文獻(xiàn)[8-11]記錄了術(shù)后血尿的發(fā)生率，納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢測(cè)結(jié)果為（I2=0%＜50%，P=0.60＞0.1），檢測(cè)結(jié)果提示本次納入研究的文獻(xiàn)之間異質(zhì)性較低，選擇采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果表明，6 針組和10+x 針組的術(shù)后血尿發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.68，95%CI：0.45～1.00，P=0.05）（圖5）。

圖5 6 針組與10+x 針組術(shù)后血尿發(fā)生率比較的meta 分析

2.6 術(shù)后血便發(fā)生率

共有4 篇文獻(xiàn)記錄術(shù)后血便的發(fā)生率[8-11]，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢測(cè)結(jié)果為（I2=62%＞50%，P=0.05＜0.1），檢測(cè)結(jié)果提示本次納入研究的文獻(xiàn)之間異質(zhì)性較顯著，選擇采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果表明，6 針組和10+x 針組的術(shù)后血便發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.81，95%CI：0.19～3.34，P=0.77）（圖6）。

圖6 6 針組與10+x 針組術(shù)后血便發(fā)生率比較的meta 分析

3 討論

前列腺癌為老年男性常見(jiàn)的惡性腫瘤。目前，臨床上前列腺癌診斷的方法包括直腸指診、PSA 水平檢測(cè)、前列腺穿刺活檢等。直腸指診對(duì)前列腺癌的診斷操作較為簡(jiǎn)便，屬非特異性檢測(cè)手段，當(dāng)觸及到質(zhì)地堅(jiān)硬或前列腺結(jié)節(jié)時(shí)，患者已處于級(jí)別較高的惡性程度，早期診斷符合率較低[23]。PSA 是篩查前列腺癌的重要指標(biāo)，但是，PSA 水平會(huì)因前列腺體積、患者年齡、前列腺的急慢性炎癥、留置尿管、膀胱鏡檢查等因素受到影響。前列腺穿刺活組織檢查是前列腺癌明確診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，Hodge 等[1]提出的6 針系統(tǒng)穿刺法長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是前列腺的標(biāo)準(zhǔn)穿刺方法，能較為有效的確診前列腺癌患者。經(jīng)典的6 針系統(tǒng)前列腺穿刺法對(duì)前列腺癌多灶性分布特點(diǎn)和包塊體積等考慮不夠充分，該穿刺法主要集中在前列腺左、右葉的中間區(qū)域，不能較好的發(fā)現(xiàn)前列腺外周帶與前部的病變，這些部位又是前列腺癌的好發(fā)部位，往往導(dǎo)致發(fā)生較高的漏診率[24-25]。

不少學(xué)者提出通過(guò)將穿刺針數(shù)增加至8、10、12、13 針，甚至飽和穿刺來(lái)提高前列腺癌的檢出率，但飽和穿刺主要針對(duì)2 次穿刺陰性患者的重復(fù)穿刺，尤其是對(duì)前列腺尖部癌灶有較好的檢出率[26]。有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)穿刺針數(shù)增加到12～15 針時(shí)，與6 針穿刺法相比可提高前列腺癌檢出率[27-28]。Uno 等[29]的研究也表明，相比于經(jīng)典6 針穿刺法，12～14 針或更多針穿刺法的前列腺癌檢出率可提高18%～28%。但是，有研究結(jié)果表明，通過(guò)增加穿刺針數(shù)并不能使患者在提高前列腺癌的檢出率中受益，反而增加患者穿刺過(guò)程的痛苦和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Abd 等[30]的研究結(jié)果顯示，采用12 針穿刺法前列腺癌檢出率是51.2%，然而8 針穿刺法檢出率則約是49.2%，該結(jié)果表明將穿刺針數(shù)從8 針增加至12 針后，前列腺癌檢出率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，De la Rosette 等[31]的研究也提示了相同的結(jié)果。目前文獻(xiàn)中相關(guān)前列腺穿刺針數(shù)不等，缺乏相應(yīng)臨床操作規(guī)范，多以臨床經(jīng)驗(yàn)為主。

也有學(xué)者提出，要根據(jù)患者的PSA 水平高低使用不同的穿刺針數(shù)。有研究表明[32]，當(dāng)PSA＞10 μg/L 時(shí)，12 針與18 針的前列腺癌檢出率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，PSA 為4.0～10.0 μg/L 時(shí)，18 針穿刺法的腫瘤檢出率則大于12 針穿刺法（38.4%，19.6%），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，在臨床中不同患者間平均前列腺體積差異比較大，有些學(xué)者建議依據(jù)不同的前列腺體積決定相應(yīng)的穿刺針數(shù)。Scattoni 等[33]的研究發(fā)現(xiàn)，18 針穿刺法前列腺癌的檢出率在平均前列腺體積≥55 mL時(shí)要高于12 針?lè)ǎ?1.5%，24.8%），且兩者間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是，前列腺體積大小與穿刺針數(shù)之間的明確比例關(guān)系還需更進(jìn)一步的研究。

隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，MRI 檢查對(duì)前列腺病變組織有較高的分辨率，對(duì)穿刺定位具有良好的指導(dǎo)意義，被用于前列腺穿刺前定位[34]。另外，有學(xué)者通過(guò)使用MRI 與經(jīng)直腸超聲融合成像技術(shù)引導(dǎo)前列腺穿刺活檢術(shù)，提示其能提高活檢的準(zhǔn)確性及檢出率[35-36]。

本研究系統(tǒng)性比較了經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下6針及10+x針穿刺法對(duì)診斷前列腺癌檢出率與并發(fā)癥發(fā)生率，meta 分析結(jié)果顯示，6 針?lè)ㄇ傲邢俅┐探M的患者前列腺癌檢出率低于10+x 針組[OR=0.53，95%CI：0.37～0.74，P=0.0002（組間對(duì)照）]、[OR=1.44，95%CI：1.30～1.59，P＜0.00001（組內(nèi)自身對(duì)照）]；總并發(fā)癥發(fā)生率在6 針組和10+x 針組中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.60，95%CI：0.26～1.36，P=0.22）。前列腺穿刺術(shù)后并發(fā)癥主要是出血及感染[37]，本研究結(jié)果顯示，兩組患者穿刺術(shù)后的總并發(fā)癥的發(fā)生率以及各單項(xiàng)并發(fā)癥發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采取10+x 針?lè)ㄇ傲邢俅┐袒罱M織檢查不會(huì)增加額外的并發(fā)癥發(fā)生。

本研究尚存在以下局限性：①國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的關(guān)于6 針及10+x針穿刺法對(duì)診斷前列腺癌檢出率的研究文獻(xiàn)相對(duì)偏少：希望未來(lái)有更多的研究，通過(guò)進(jìn)一步的數(shù)據(jù)分析能得出更可靠的研究結(jié)果。②納入的文獻(xiàn)可能存在因樣本相對(duì)偏少而導(dǎo)致的發(fā)表偏倚。③尚不能排除穿刺者經(jīng)驗(yàn)和穿刺術(shù)前后其他因素對(duì)研究結(jié)果的影響；④可能存在選擇偏倚，因?yàn)楸狙芯繖z索語(yǔ)種只限于中文和英文，可能有部分非英文外文研究不能被納入本次統(tǒng)計(jì)分析。

綜上所述，10+x 針?lè)ㄇ傲邢俅┐袒罱M織檢查比6針穿刺法能更有效的提高前列腺癌檢出率，具有更高的臨床診斷價(jià)值。由于受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論仍需開(kāi)展更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的研究進(jìn)一步論證。