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      頂空-氣相色譜法測定醋氯芬酸中的殘留溶劑

      2021-10-12 06:35:40王南南劉發(fā)貴
      分析測試技術(shù)與儀器 2021年3期
      關(guān)鍵詞:芬酸叔丁醇異丁烯

      王南南, 劉發(fā)貴

      (1.沂南縣檢驗檢測中心,山東 臨沂 276000;2.魯南制藥集團股份有限公司,山東 臨沂 276000)

      藥物中的殘留溶劑定義為在原料藥或輔料的生產(chǎn)及在制劑制備過程中使用或產(chǎn)生而又未能完全去除的有機溶劑[1-2].殘留溶劑沒有療效[3],但當(dāng)產(chǎn)品所含的殘留溶劑水平高于限定值時,會對后續(xù)的產(chǎn)品產(chǎn)生影響,甚至對人體、環(huán)境存在危害.因此必須將殘留溶劑控制在規(guī)定限度內(nèi)[4],以符合產(chǎn)品規(guī)范、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)、人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議(ICH)及藥典標準的要求[5].

      醋氯芬酸是一種新型、強效解熱、鎮(zhèn)痛、抗關(guān)節(jié)炎藥物,臨床上應(yīng)用廣泛[6-8].由于醋氯芬酸具有羧酸基,呈一定酸性,且沸點較高,高溫下易分解.因此,使用直接進樣的氣相色譜法進行檢測時,會出現(xiàn)較多的樣品降解未知峰,同時系統(tǒng)存在不同程度的物質(zhì)殘留峰,嚴重影響檢測.而且長時間運行,也會導(dǎo)致進樣口污染.為此,本文建立了一種采用頂空-氣相色譜法(HS-GC)測定醋氯芬酸中殘留溶劑的方法.此方法為檢測高沸點、呈酸(堿)性、氣相色譜系統(tǒng)易殘留的物質(zhì)提供了一定的參考.

      1 試驗部分

      1.1 儀器與試劑

      氣相色譜儀,Agilent 7890B,配FID檢測器(美國安捷倫);電子分析天平,Mettler Toledo,MS205DU;色譜柱:DB-624 30 m×0.32 mm,1.8 μm(美國安捷倫).

      異丁烯(溶于異丙醚中,分析級,TCI);甲醇(色譜級,Merck);叔丁醇(分析級,TDEIA);乙酸甲酯(分析級,國藥集團);N,N-二甲基甲酰胺(色譜級,Merck);醋氯芬酸(自制,批號:181001C,181002C).

      1.2 色譜條件

      6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷為固定液的毛細管色譜柱;初始溫度40 ℃,保持3 min,以20 ℃/min的速率升溫至240 ℃,保持5 min;進樣口溫度240 ℃;分流比為20∶1;載氣為氮氣;檢測器(FID)溫度250 ℃;流速為2 mL/min.頂空平衡溫度80 ℃,平衡時間30 min.

      1.3 溶液配制

      空白溶劑:N,N-二甲基甲酰胺.

      對照品溶液:分別稱取異丁烯、甲醇、乙酸甲酯和叔丁醇各適量,精密稱定,加溶劑稀釋制成每1 mL中約含異丁烯0.01 mg、甲醇0.3 mg、乙酸甲酯0.5 mg和叔丁醇0.3 mg的混合溶液,精密量取2 mL,置頂空瓶中,密封,作為對照品溶液.

      供試品溶液:取醋氯芬酸樣品(批號:181001C)約200 mg,精密稱定,置頂空瓶中,精密加入溶劑2 mL使溶解,密封,作為供試品溶液.

      測試溶液:取醋氯芬酸樣品(批號:181001C)約200 mg,精密稱定,置頂空瓶中,精密加入對照品溶液2 mL使溶解,密封,作為測試溶液.

      2 結(jié)果與討論

      2.1 殘留溶劑分析

      在分析醋氯芬酸生產(chǎn)工藝的基礎(chǔ)上,經(jīng)前期試驗,確定本生產(chǎn)工藝條件下,醋氯芬酸可能存在的殘留溶劑有4種,分別是異丁烯、甲醇、乙酸甲酯和叔丁醇.除異丁烯外,其他3種均為ICH相關(guān)指導(dǎo)原則明確需要控制的溶劑.異丁烯常溫條件下為氣體.目前國內(nèi)外報道的常見原料藥中存在常溫為氣體的物質(zhì)主要為氯代烷,異丁烯相關(guān)報道較少.

      異丁烯的危害多見于窒息、弱迷醉和弱刺激.長期較低濃度接觸的情況下,可能會出現(xiàn)頭痛、頭暈、乏力的不適.因此應(yīng)控制異丁烯在醋氯芬酸中的殘留量,其限度的確定參考毒理學(xué)數(shù)據(jù)的相關(guān)資料[9].

      2.2 專屬性

      取空白溶劑、對照品和供試品溶液,分別依照本法測定.試驗結(jié)果表明,空白溶劑對各溶劑測定無干擾,供試品溶液色譜圖中無未知峰.殘留溶劑峰之間的分離度大于2.0,方法專屬性良好.試驗結(jié)果如表1所列.

      表1 專屬性

      2.3 定量限和檢測限

      取異丁烯、甲醇、乙酸甲酯和叔丁醇對照品溶液逐級稀釋,以S/N約為10和3,分別作為定量限和檢測限.異丁烯、甲醇、乙酸甲酯和叔丁醇的定量限分別為0.042、2.407、1.001、1.834 μg/mL,檢測限分別為0.013、0.722、0.300、0.550 μg/mL.

      2.4 線性與范圍

      分別取各溶劑的對照品儲備液適量,配制各溶劑一系列的梯度濃度,進行試驗.以色譜峰面積為縱坐標,質(zhì)量濃度為橫坐標,繪制標準曲線.結(jié)果各溶劑在試驗范圍內(nèi),質(zhì)量濃度和峰面積線性關(guān)系良好(r均大于0.999).結(jié)果如表2所列.

      表2 線性試驗結(jié)果

      2.5 精密度

      由不同分析實驗人員于不同日期使用不同的儀器,分別取對照品和測試溶液進行試驗,按外標法計算測試溶液中各殘留溶劑的含量.結(jié)果異丁烯、甲醇、乙酸甲酯和叔丁醇含量的RSD分別為4.3%、3.8%、4.8%和4.6%(n=12),表明該方法精密度良好.

      2.6 準確度

      參照“1.3溶液配制”,分別配制含各溶劑3個梯度濃度(限度的80%、100%、120%)的測試溶液進行試驗,結(jié)果異丁烯、甲醇、乙酸甲酯和叔丁醇回收率RSD值分別為6.9%、4.2%、4.5%、4.9%(n=9),具體結(jié)果如表3所列.試驗結(jié)果表明本法準確度良好.

      表3 加標回收率試驗結(jié)果

      2.7 耐用性

      通過改變初始柱溫、進樣口溫度和流速,考察色譜條件發(fā)生微小變化時,各溶劑測定結(jié)果的變化.結(jié)果異丁烯、甲醇、乙酸甲酯和叔丁醇的測得含量RSD值分別為7.8%、6.6%、7.7%和8.7%,表明本法的耐用性良好.

      3 實際樣品檢測

      取空白溶劑、對照品和兩批次供試品溶液分別依照本法測定,以外標法計算各批次樣品中殘留溶劑的含量,具體結(jié)果如表4所列.試驗結(jié)果表明,兩批次樣品中殘留溶劑的含量均合格.

      表4 樣品檢測結(jié)果

      4 結(jié)論

      目前,藥品中殘留溶劑的控制愈加受到重視.如何更加快捷、準確的檢測藥物中殘留溶劑,是每一名制藥人不斷努力的目標.本文采用HS-GC法建立了醋氯芬酸中殘留溶劑檢測的方法,避免了直接進樣法帶來的一系列問題,如易殘留、溫度高、易降解等.經(jīng)系統(tǒng)的方法學(xué)驗證,結(jié)果表明本法的專屬性良好、準確度高,可用于醋氯芬酸中殘留溶劑的測定.同時本法為首次應(yīng)用于醋氯芬酸中異丁烯殘留量的檢測方法,這為其他藥物中異丁烯的檢測提供了較好的參考.

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