王燕榮，張俊利

(1. 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010010；2. 內(nèi)蒙古自治區(qū)腫瘤醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010020)

癌性疼痛是晚期惡性腫瘤患者最常見的癥狀之一，其中以中重度癌痛為主，難以忍受的劇烈疼痛對患者精神心理和生活質(zhì)量造成巨大影響[1]。目前，針對癌痛的干預(yù)，世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦了三階梯鎮(zhèn)痛方法，其中阿片類藥物是該療法中的重要組成部分，通過正規(guī)的阿片類藥物干預(yù)可使80%的患者癌痛得以有效緩解或減輕[2]，然而阿片類藥物相關(guān)性便秘已引起了臨床的高度關(guān)注。便秘作為阿片類藥物常見的不良反應(yīng)，其發(fā)生率為70%～100%[3]，阿片類藥物相關(guān)性便秘的發(fā)生不僅加重癌癥患者軀體疼痛，降低止痛藥物療效和生活質(zhì)量，如不及時干預(yù)則能進(jìn)展為麻痹性腸梗阻，增加患者死亡風(fēng)險[4]。既往臨床多采用西醫(yī)進(jìn)行干預(yù)，如給予傳統(tǒng)的通便藥(開塞露、聚乙二醇3350、果導(dǎo)片等)，有一定效果，但對頑固性阿片類藥物相關(guān)性便秘療效甚微。近些年，采用中藥辨證治療便秘取得了良好療效，可有效調(diào)節(jié)胃腸運動功能，改善平滑肌電節(jié)律與局部神經(jīng)內(nèi)分泌功能[5]。本研究比較了常規(guī)西醫(yī)治療與加用癌痛運腸通腑方治療晚期惡性腫瘤阿片類藥物相關(guān)性便秘的效果及對生活質(zhì)量的影響，探究中藥的應(yīng)用價值，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～70歲,晚期癌癥患者，具有中重度癌痛[數(shù)字疼痛評分法(NRS)>4分],且接受阿片類藥物治療>1周。阿片類藥物相關(guān)性便秘的診斷參照《便秘羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)》[6]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，臨床主要表現(xiàn)為排便費力，伴有直腸肛門阻塞感、排便不盡感，甚至借助于手法操作協(xié)助排便，排便次數(shù)少，便質(zhì)為塊狀或較硬(不用緩瀉藥幾乎無松散大便)。②中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，辨證分型屬于氣虛津虧型。③卡氏評分(KPS)>60分，體力狀況ECOG評分≤2分，預(yù)計生存期>3個月。④依從性好，無藥物濫用和過敏史。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 由器質(zhì)性腸道病變所致便秘者；應(yīng)用抗抑郁藥所致便秘者；習(xí)慣性便秘、急性腸梗阻、智力障礙或精神病患者；妊娠或哺乳期婦女；伴嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙者；腸道手術(shù)后患者；腸道腫瘤、腸道穿孔出血者；過敏體質(zhì)者；治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或并發(fā)癥者；未按照要求治療，中途換藥或加用本方案禁止使用的中西藥物者。

1.3一般資料 納入2017年5月—2019年5月內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的晚期惡性腫瘤阿片類藥物相關(guān)性便秘患者109例，按照隨機數(shù)字表分為觀察組和對照組，2組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組晚期惡性腫瘤阿片類藥物相關(guān)性便秘患者一般資料比較

組別例數(shù)阿片類藥物種類/例硫酸嗎啡控釋片鹽酸羥考酮控釋片芬太尼透皮貼劑癌癥分布情況/例肺癌肝癌胃癌乳腺癌卵巢癌食管癌胰腺癌其他觀察組5520278325432225對照組5418297314353224

1.4治療方法 對照組給予果導(dǎo)片(廣東省臺山市新寧制藥廠，國藥準(zhǔn)字H44020330)口服，100～200 mg/d；開塞露(福元藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H34022941)肛注,每次1支，每日1次。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用癌痛運腸通腑方，組方：生大黃10 g(后下)、芒硝10 g、厚樸12 g、枳實12 g、麥冬15 g、天冬12 g、人參12 g、火麻仁15 g、杏仁10 g、木香9 g、檳榔9 g、當(dāng)歸12 g、何首烏10 g，每日1劑，水煎，早晚飯前服用。2組療程均為3周。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制訂便秘療效評價標(biāo)準(zhǔn)。臨床痊愈：便秘癥狀及伴隨癥狀消失，大便性狀正常，每周排便>3次，中醫(yī)癥狀總分降低>90%；顯效：便秘癥狀及伴隨癥狀明顯緩解，大便性狀和排便頻率接近正常，中醫(yī)癥狀總分降低70%～90%；有效：便秘癥狀及伴隨癥狀有所緩解，但大便性狀仍較硬，排便頻率仍較少，中醫(yī)癥狀總分降低30%～69%；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(臨床治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.2中醫(yī)癥狀評分 采用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]的中醫(yī)癥狀量化評分方法對大便性狀、排便時間、排便費力、腹痛、腹脹、食少納差、神疲乏力情況進(jìn)行評分。大便性狀：0分=正常，便軟成形；1分=便稍干燥，但能排出；2分=糞便干結(jié)，但成條；3分=糞便干結(jié)，為羊糞狀，排出困難。排便時間：0分=排便時間間隔1～2 d；1分=排便時間間隔3～4 d；2分=排便時間間隔5～6 d；3分=排便時間間隔>6 d。排便費力：0分=不費力，自然排便；1分=用力才能排便；2分=排便時需要努力掙扎才能排便；3分=排便需要盆底按摩、手指摳挖等額外幫助。腹痛：0分=無；1分=輕微，隱痛，偶發(fā)；2分=隱痛或脹痛，每日發(fā)作數(shù)次；3分=劇痛或絞痛，反復(fù)發(fā)作；腹脹：0分=無；1分=偶有腹脹或食后腹脹；2分=腹脹較重，每日達(dá)6 h；3分=整日腹脹，或腹脹如鼓。食少納差：0分=正常；1分=食量稍減，飲食無味；2分=食量減少1/3，食欲差；3分=食量減少>2/3，無食欲。神疲乏力：0分=無；1分=勞之即乏，精神不振；2分=精神和軀體疲乏，尚可勉強日常工作和生活；3分=精神萎靡，不動亦乏，無法堅持日常工作和生活。

1.5.3相關(guān)癥狀評分 記錄2組治療前后克利夫蘭便秘評分量表(CCS)評分、癥狀嚴(yán)重程度評分(SSS)、NRS評分。CCS評分包括排便頻率、排便費力程度、排凈程度、腹部疼痛程度、每次大便時間、排便時需要幫助的類型、每24 h排便不成功的次數(shù)、便秘病程共8個方面，根據(jù)從輕至重程度分為0～4分，最高分30分，評分越高表示功能越差[8]。SSS屬于一種簡化的便秘患者評估和管理的便秘評分系統(tǒng)，總分為0～36分，分值越高表示便秘癥狀越重[9]。NRS評分用以評價患者疼痛情況，其分值為0分(無痛)到10分(痛到極點)[10]。

1.5.4Bristol大便性質(zhì)分級及評分 分為7個等級，分別為Ⅰ型(糞便呈分散堅果樣)、Ⅱ型(糞便呈現(xiàn)臘腸樣或硬結(jié)狀)、Ⅲ型(糞便呈臘腸樣，表明有裂縫)、Ⅳ型(糞便表明較為光滑，呈現(xiàn)柔軟樣臘腸便)、Ⅴ型(糞便為軟團(tuán)狀)、Ⅵ型(糊狀便)、Ⅶ型(水樣便)[11]。按照Ⅰ～Ⅶ型對應(yīng)于1～7分，計算總分。

1.5.5便秘患者生活質(zhì)量量表(PAC-QOL)評分該量表用以評價近2周內(nèi)便秘癥狀對患者日常生活造成的影響，包含4個維度(社交心理維度、生理維度、滿意度維度、憂慮維度)28個條目，每項條目按照5分評分法評定(0～4分)，總分越高表示便秘癥狀對患者生活質(zhì)量影響越大[12]。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 觀察組治療總有效率為87.3%(48/55)，對照組為64.8%(35/55)，觀察組明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組晚期惡性腫瘤阿片類藥物相關(guān)性便秘患者治療3周后臨床療效比較 例(%)

2.22組患者中醫(yī)癥狀評分比較 與治療前比較，治療后2組大便性狀、排便時間、排便費力、腹痛、腹脹、食少納差、神疲乏力評分和總分均明顯降低(P<0.05)，且觀察組治療后以上評分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組晚期惡性腫瘤阿片類藥物相關(guān)性便秘患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較分)

2.32組患者CCS評分、SSS評分、NRS評分比較與治療前比較，治療后2組CCS評分、SSS評分、NRS評分均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上評分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組晚期惡性腫瘤阿片類藥物相關(guān)性便秘患者治療前后CCS評分、SSS評分、NRS評分比較分)

2.42組患者Bristol大便性質(zhì)分級和評分比較 與治療前比較，治療后2組Bristol大便性質(zhì)分級明顯改善，評分明顯升高，且觀察組Bristol大便性質(zhì)分級和評分改善情況優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表5。

表5 2組晚期惡性腫瘤阿片類藥物相關(guān)性便秘患者治療前后Bristol大便性質(zhì)分級和評分比較

2.52組患者生活質(zhì)量比較 與治療前比較，治療后2組PAC-QOL中的社交心理維度、生理維度、滿意度維度、憂慮維度評分和總分均明顯降低(P均<0.05)，且治療后觀察組上述評分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表6。

表6 2組晚期惡性腫瘤阿片類藥物相關(guān)性便秘患者治療前后生活質(zhì)量PAC-QOL評分比較分)

3 討 論

中重度癌性疼痛患者常需要阿片類藥物進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，然而阿片類藥屬于一把“雙刃劍”，在緩解疼痛的同時亦能夠造成一系列不良反應(yīng)，給患者帶來新的痛苦。阿片類藥物具有典型的劑量-效應(yīng)關(guān)系，即隨著劑量不斷增加而臨床療效增加，但與此同時各類不良反應(yīng)發(fā)生率亦顯著增加[1-2]。阿片類藥物相關(guān)性便秘被認(rèn)為是藥源性便秘的一種，亦屬于功能性慢傳輸型便秘的范疇，其發(fā)生機制為[1-2，13]：①阿片受體廣泛存在于胃腸道內(nèi)，當(dāng)阿片類藥物吸收進(jìn)入胃腸道內(nèi)與阿片受體相結(jié)合后，可抑制消化道平滑肌節(jié)律性運動，增加胃腸道平滑肌和括約肌張力，引起胃腸道蠕動減弱或消失和胃排空延遲，增加大便排空時間；還能導(dǎo)致消化腺體分泌功能紊亂，減少消化液分泌，同時增強消化道對糞便重吸收的能力，導(dǎo)致糞便干結(jié)。②阿片類藥能直接作用于神經(jīng)中樞系統(tǒng)的阿片受體，抑制神經(jīng)中樞，降低排便反射敏感性，導(dǎo)致腸液分泌減少，胃腸道動力下降而誘發(fā)便秘。

阿片類藥物相關(guān)性便秘的發(fā)生不僅進(jìn)一步加重身心和軀體痛苦，影響患者生活質(zhì)量，還能降低止痛藥物療效，加重癌痛，而癌痛程度加重必然會加大阿片類藥使用劑量，通過量效關(guān)系，又能加重便秘等不良反應(yīng)，形成惡性循環(huán)[14]。目前，臨床防治阿片類藥物相關(guān)性便秘的藥物主要包括潤滑劑、鹽性導(dǎo)瀉藥、糞便軟化劑、高滲性或容積性導(dǎo)瀉藥、促動力藥等。長期應(yīng)用此類藥物可能對胃腸神經(jīng)叢造成不良影響，導(dǎo)致胃腸激素分泌紊亂，因此，短期內(nèi)可獲益，長期應(yīng)用則適得其反。此外，部分患者可能對瀉藥產(chǎn)生依賴性。近些年的研究顯示，中醫(yī)藥憑借著其療效確定、毒副作用小，適應(yīng)證廣泛、費用低廉等優(yōu)點已成為治療阿片類藥物相關(guān)性便秘的新的選擇[15]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為正常的大腸傳導(dǎo)功能依賴于血的濡養(yǎng)、津液的潤燥、氣的推動。接受阿片類藥物止痛治療者多為中晚期癌癥患者，此類患者多處于正氣不足，機體陰陽失調(diào)與氣血虛虧的狀態(tài)。阿片類藥物具有辛香、溫燥、苦澀、善于走竄全身等特點，該藥香而耗氣、澀而凝滯、燥而生火，進(jìn)入機體后可進(jìn)一步損耗癌癥患者的氣血津液，加重患者津虧、氣虛、血虛狀況，氣虛則無力推動大腸傳導(dǎo)，腸內(nèi)氣機郁滯，郁久化熱，燥結(jié)陰虛而發(fā)便秘；陰虛血虧則腸燥津枯，大腸轉(zhuǎn)化功能司失，腸內(nèi)糟粕停滯而發(fā)便秘。在便秘發(fā)病中氣虛、血虛津虧、氣滯、郁熱可同時存在。本研究采用的癌痛運腸通腑方中芒硝、生大黃軟堅化燥、瀉熱毒、行瘀血、破積滯、瀉下通腑；何首烏滋陰養(yǎng)血，當(dāng)歸補血活血，與何首烏配伍滋養(yǎng)氣血，潤腸通便；麥冬、天冬養(yǎng)陰潤燥腸；人參大補元氣，養(yǎng)血生津，氣血足則有利于大腸傳導(dǎo)功能改善；厚樸、枳實破氣消積導(dǎo)滯；檳榔消積導(dǎo)滯、行氣；火麻仁滋陰潤燥，與杏仁配伍可發(fā)揮潤腸通便之功效；木香健脾消食、行氣止痛、調(diào)中導(dǎo)滯。全方諸藥合用標(biāo)本兼治，共奏滋陰潤燥、補氣養(yǎng)血、導(dǎo)滯通便、運腸通腑、行氣止痛之功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，杏仁含有豐富的脂肪油，可顯著提高腸內(nèi)容物對腸道黏膜的潤滑作用，杏仁含有的活性成分之一苦杏仁甙能夠上調(diào)慢傳輸型便秘大鼠結(jié)腸組織中C-Kit蛋白表達(dá)，從而修復(fù)Cajal間質(zhì)細(xì)胞，有利于便秘大鼠腸道蠕動功能的恢復(fù)[16]。生大黃含有的大黃總蒽醌能夠調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌節(jié)律，提高胃腸蠕動能力，還能抑制腸道黏膜中的鈉鉀泵(Na+,K+-ATP酶)，阻斷Na+的轉(zhuǎn)運，從而提高腸道內(nèi)滲透壓力，使得腸道內(nèi)水分得以保留，有利于治療便秘[17]。生大黃還能保護(hù)腸道黏膜屏障功能，抑制胰酶活性，促進(jìn)胰液分泌，改善腸道黏膜上皮通透性，具有顯著的腸道保護(hù)功能[18]。厚樸和枳實配伍則能通過調(diào)節(jié)腸神經(jīng)遞質(zhì)、腸道內(nèi)水通道蛋白、胃腸激素等多途徑改善腸道動力，尤其對肛腸術(shù)后便秘的發(fā)生具有較好的療效[19]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率明顯高于對照組，治療后中醫(yī)癥狀單項評分和總分、CCS評分、SSS評分、NRS評分和PAC-QOL中各維度評分和總分均明顯低于對照組，Bristol大便性質(zhì)分級和評分改善情況優(yōu)于對照組。提示癌痛運腸通腑方治療晚期惡性腫瘤阿片類藥物相關(guān)性便秘療效確定，不僅可緩解便秘癥狀，減輕癌性疼痛，還能改善生活質(zhì)量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。