牛靜,潘惟華,王克,曾波濤

(1 青島大學(xué)精神病與精神衛(wèi)生專業(yè),山東青島 266021; 2 青島市精神衛(wèi)生中心臨床心理科; 3 青島市市立醫(yī)院臨床心理科)

抑郁癥是常見(jiàn)的精神障礙,具有高患病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率及高自殺率等特點(diǎn)。近年來(lái)許多學(xué)者提出“難治性抑郁癥”(TRD)的概念[1],即符合國(guó)際疾病分類第10版(ICD-10)抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn),在病人依從性良好的情況下,經(jīng)過(guò)2種或2種以上不同類型的抗抑郁藥物足劑量、足療程(≥6周)治療后無(wú)效或療效甚微(減分率≤50%)的抑郁癥[1-2]。自由基氧化應(yīng)激損傷學(xué)說(shuō)是近年來(lái)研究的熱點(diǎn),有學(xué)者認(rèn)為氧化應(yīng)激在難治性抑郁障礙發(fā)病機(jī)制中的作用至關(guān)重要[3-4]。人體的抗氧化防御系統(tǒng)包括酶類抗氧化劑和非酶類抗氧化劑,血漿清蛋白、尿酸、膽紅素是常見(jiàn)的血漿非酶類抗氧化劑[5],其水平可以間接反映機(jī)體是否存在氧化應(yīng)激損傷。有研究發(fā)現(xiàn),TRD 病人甲狀腺激素水平存在異常[6]。目前,TRD 病人甲狀腺激素和氧化應(yīng)激之間的具體關(guān)系尚不明確。本研究旨在通過(guò)對(duì)TRD 病人的甲狀腺激素、非酶類抗氧化物水平和認(rèn)知功能進(jìn)行分析,探討TRD 病人血漿非酶類抗氧化物和甲狀腺激素水平的特點(diǎn)及其與臨床認(rèn)知指標(biāo)的關(guān)系,以期為臨床工作中該病的診斷和治療提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2017年6月—2019年12月,選擇在青島市精神衛(wèi)生中心住院的50 例TRD 病人(TRD 組)、70例非難治性抑郁癥(NTRD)病人(NTRD 組)以及青島市市立醫(yī)院查體中心的66例健康體檢者(對(duì)照組)作為研究對(duì)象。TRD 組入組標(biāo)準(zhǔn):①年齡25～65歲;②符合ICD-10抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn),已經(jīng)使用過(guò)2種或2種以上抗抑郁藥物足劑量、足療程(已經(jīng)達(dá)到治療劑量6周以上)治療無(wú)效或療效甚微;③漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分在17分以上;④病人及其家屬知情同意。NTRD 組入組標(biāo)準(zhǔn):①年齡18～65歲;②符合ICD-10抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn),目前使用1種抗抑郁藥物維持治療;③處于病情穩(wěn)定的維持治療期,HAMD 評(píng)分在入院時(shí)＞17分。TRD組和NTRD 組排除標(biāo)準(zhǔn):①存在嚴(yán)重肝腎疾病或者其他軀體疾病者;②雙相障礙病人;③接受過(guò)甲狀腺素治療的病人;④酒依賴或有吸毒史者;⑤孕婦或哺乳期婦女。對(duì)照組入組標(biāo)準(zhǔn):①無(wú)嚴(yán)重軀體疾病及遺傳性疾病;②年齡25～65歲;③無(wú)精神疾病史及精神疾病家族史。對(duì)照組排除標(biāo)準(zhǔn):①妊娠或哺乳期婦女;②入組前4周使用過(guò)藥物、乙醇或其他精神活性物質(zhì)者。本研究經(jīng)青島市精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)審批通過(guò)(批準(zhǔn)號(hào)20160315),所有研究對(duì)象均自愿簽署知情同意書(shū)。

TRD 組和NTRD 組間年齡、病程比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=6.582,t=2.020,P＜0.05),其他指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 各組一般資料比較(±s)

表1 各組一般資料比較(±s)

注:“-”表示無(wú)數(shù)據(jù)。

組別 n 男/女(例)年齡(歲)受教育年限(年)病程(年)HAMD總分對(duì)照組66 26/40 54.41± 9.28---NTRD組70 16/54 49.77±15.17 10.86±3.44 5.60±4.96 21.69±3.52 TRD 組50 13/37 58.36±13.71 9.90±2.97 7.61±5.93 25.94±4.43

1.2 研究方法

1.2.1 臨床評(píng)估工具及方法 由兩名經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的精神科主治醫(yī)師對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行一般資料的收集,包括性別、年齡、病程、受教育年限、HAMD和漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評(píng)分,并進(jìn)一步確定NTRD組和TRD 組病人的診斷和用藥情況是否符合分組標(biāo)準(zhǔn)。①HAMA:量表由HAMILTON 于1959年編制,是評(píng)估焦慮癥狀的權(quán)威工具,其信度和效度均良好可靠[7]。②HAMD:由HAMILTON于1960年編制,是臨床上評(píng)定抑郁狀態(tài)時(shí)應(yīng)用最為普遍的量表[8]。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測(cè)方法 血液樣本采集前病人需清淡飲食,不食用富含嘌呤的食物。于第2天清晨采集空腹靜脈血5 m L,置于EDTA 抗凝管中送至我院生化實(shí)驗(yàn)室。檢測(cè)方法:血漿尿酸水平采用PURO-PAP法測(cè)定,清蛋白采用溴甲酚綠法測(cè)定,總膽紅素采用氧化法測(cè)定,甲狀腺激素采用放射免疫分析法測(cè)定。

1.2.3 認(rèn)知評(píng)估工具和方法 認(rèn)知功能測(cè)驗(yàn)采用MATRICS公認(rèn)認(rèn)知成套測(cè)驗(yàn)(MCCB)中的霍普金斯詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)(反映的認(rèn)知范疇是詞語(yǔ)學(xué)習(xí))、簡(jiǎn)單視覺(jué)空間記憶測(cè)驗(yàn)(反映的認(rèn)知范疇是視覺(jué)學(xué)習(xí))、連線測(cè)驗(yàn)(反映的認(rèn)知范疇是信息處理速度)和韋克斯勒記憶量表(第3版)(反映的認(rèn)知范疇是工作記憶)[9]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示,多組間比較采用單因素方差分析(ANOVA),事后檢驗(yàn)比較采用LSD 檢驗(yàn);相關(guān)性檢驗(yàn)采用Pearson相關(guān)分析法。以P＜0.05(雙側(cè)檢驗(yàn))為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組間非酶類抗氧化物和甲狀腺激素水平的比較

TRD 組血尿酸水平顯著高于NTRD 組(F=2.685,P＜0.05);TRD 組和NTRD 組血漿清蛋白水平均顯著低于對(duì)照組(F=9.761,P＜0.01),血總膽紅素水平也均顯著低于對(duì)照組(F=3.891,P＜0.05)。TRD 組血FT3水平顯著低于NTRD 組和對(duì)照組(F=5.562,P＜0.05),TRD 組和NTRD 組血FT4水平則顯著高于對(duì)照組(F=141.632,P＜0.01)。上述指標(biāo)其他組間比較,以及各組TSH 水平比較,差異均無(wú)顯著性(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

表2 各組間非酶類抗氧化物和甲狀腺激素水平的比較(±s)

表2 各組間非酶類抗氧化物和甲狀腺激素水平的比較(±s)

組別n尿酸(c/μmol·L-1)總膽紅素(c/μmol·L-1)清蛋白(ρ/g·L-1)FT3(ρ/ng·L-1)FT4(ρ/ng·L-1)TSH(z/m U·L-1)對(duì) 照 組66 293.98±46.49 13.84±4.51 46.80±3.51 5.15±0.48 106.7±12.1 2.02±1.12 NTRD組71 290.15±69.66 12.30±3.23 44.51±4.03 5.07±1.48 177.0±32.0 2.09±1.47 TRD 組50 315.36±67.28 12.16±3.31 44.61±3.17 4.54±0.83 177.0±33.7 2.34±1.14

2.2 TRD 組血漿非酶類抗氧化物及甲狀腺激素水平與臨床認(rèn)知指標(biāo)及HAMD 總分之間的相關(guān)性

TRD 組病人血漿FT4水平與HAMD 總分呈顯著正相關(guān)(r=0.330,P＜0.05),TSH 水平與信息處理速度得分呈正相關(guān)(r=0.295,P＜0.05),FT3水平與詞語(yǔ)學(xué)習(xí)、工作記憶均呈正相關(guān)(r=0.336、0.360,P＜0.05)。而血漿非酶類抗氧化物水平與HAMD 總分及臨床認(rèn)知指標(biāo)之間均無(wú)顯著相關(guān)性(P＞0.05)。

3 討 論

有研究發(fā)現(xiàn),氧化應(yīng)激與疾病的發(fā)生發(fā)展有很大的關(guān)聯(lián)[7]。本文結(jié)果顯示,TRD 組血尿酸水平顯著高于NTRD 組,說(shuō)明TRD 和氧化應(yīng)激存在著一定的關(guān)聯(lián)。但NTRD 組的血尿酸水平稍低于對(duì)照組,與國(guó)外的某些研究結(jié)果相似[10]。本研究無(wú)法控制的幾個(gè)因素可能會(huì)導(dǎo)致NTRD 組血尿酸水平偏低,其中包括飲食模式和某些藥物的使用。因?yàn)橐恍┛挂钟羲幬锟赡軙?huì)刺激食欲,導(dǎo)致體質(zhì)量增加,從而改變NTRD 病人的代謝參數(shù)。有文獻(xiàn)報(bào)道,血尿酸的水平高低可以反映抑郁狀態(tài)[11]。本研究選取的NTRD 病人病情處于用藥后的穩(wěn)定狀態(tài),抑郁的狀態(tài)得到了緩解,這也可能是其尿酸水平低于對(duì)照組的原因之一。另外,青島地區(qū)的飲食習(xí)慣導(dǎo)致健康者的血尿酸水平較非沿海地區(qū)偏高[12]。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制和氧化應(yīng)激存在著一定關(guān)系,OZCAN等[13]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥會(huì)促進(jìn)體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化,進(jìn)一步導(dǎo)致DNA 的氧化損傷[14],屬于一種強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)。檢測(cè)血漿非酶類抗氧化物水平可間接反映機(jī)體抗氧化應(yīng)激狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示,TRD 組和NTRD 組的血漿清蛋白和總膽紅素水平均低于對(duì)照組,說(shuō)明抑郁癥病人體內(nèi)存在氧化應(yīng)激損傷。膽紅素是血紅素分解代謝的最終產(chǎn)物,是一種高效、強(qiáng)效的抗氧化劑,對(duì)多種疾病具有抗氧化、抗炎和免疫抑制作用。血漿清蛋白也是一種抗氧化劑,它不僅可以通過(guò)螯合銅離子抑制脂質(zhì)過(guò)氧化作用,還可以直接清除某些氧自由基。內(nèi)源性抗氧化劑可能被過(guò)度的氧化應(yīng)激所破壞,氧化應(yīng)激的存在可能導(dǎo)致血清膽紅素和清蛋白的過(guò)度消耗,因此抑郁癥病人的膽紅素和清蛋白水平較低。

甲狀腺激素在人體的生長(zhǎng)發(fā)育、蛋白質(zhì)的生物合成方面起到非常重要的作用,它通過(guò)促進(jìn)蛋白質(zhì)的翻譯過(guò)程和神經(jīng)遞質(zhì)的分泌來(lái)調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)的活性。既往研究發(fā)現(xiàn),甲狀腺功能減退病人常有抑郁情緒,推測(cè)TRD 可能和甲狀腺功能減退有關(guān)[15]。BAUER 等[16]研究表明,甲狀腺功能異常很可能成為心境障礙特別是TRD 診斷和治療的一項(xiàng)重要指標(biāo),其中女性病人該項(xiàng)指標(biāo)更加敏感。本文研究中,TRD 組FT3水平低于NTRD 組和對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。于妍等[17]的研究顯示,血FT3水平低于3.75 pmol/L則更容易患TRD,診斷的符合率為82.1%。提示FT3很可能是區(qū)分TRD 與NTRD 的一項(xiàng)參考指標(biāo),對(duì)早期識(shí)別及治療TRD 有著非常重要的參考價(jià)值。有研究表明,TRD 組血FT3水平在治療前后均處于正常范圍內(nèi),但有效組明顯高于無(wú)效組,表明較高水平的外周甲狀腺激素水平預(yù)示有較好的抑郁癥治療效果[18]。本研究中,TRD組和NTRD 組血漿FT4水平顯著高于對(duì)照組,且TRD 組FT4水平與HAMD 總分呈正相關(guān),說(shuō)明抑郁程度越高,FT4水平越高。FT3、FT4不受甲狀腺激素結(jié)合蛋白的影響,直接反映甲狀腺的功能狀態(tài),其敏感性和特異性明顯高于總T3、總T4。

認(rèn)知功能是指大腦對(duì)信息加工處理的能力,即中樞神經(jīng)系統(tǒng)分辨、整合信息并解決問(wèn)題和完成任務(wù)的綜合能力。抑郁癥的認(rèn)知功能障礙涉及注意力、執(zhí)行、記憶、學(xué)習(xí)等多方面,以執(zhí)行功能障礙及注意缺陷尤為突出[19]。有研究認(rèn)為,抑郁癥的認(rèn)知功能障礙與在緩解期內(nèi)其社會(huì)功能不能恢復(fù)有一定關(guān)系[18]。本文研究結(jié)果顯示,TRD 組病人血漿TSH水平與信息處理速度呈正相關(guān),血漿FT3水平與詞語(yǔ)學(xué)習(xí)、工作記憶呈正相關(guān),提示甲狀腺激素水平和TRD 病人認(rèn)知水平緊密相關(guān)。這與PRINZ 等[20]的報(bào)道一致。甲狀腺功能減退病人的表現(xiàn)為興奮性減低、生活被動(dòng)、記憶力下降、乏力等。大腦是甲狀腺激素重要的靶器官,對(duì)其缺乏非常敏感。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,甲狀腺激素、膽堿能及腎上腺素能受體之間是相互作用的,甲狀腺激素可易化去甲腎上腺素能的神經(jīng)傳遞作用,從而影響β-腎上腺素能受體或5-羥色胺在神經(jīng)傳遞過(guò)程中的作用,導(dǎo)致抑郁情緒的發(fā)生。

綜上所述,TRD 是一種涉及生物-心理-社會(huì)等多個(gè)方面的復(fù)雜性疾病,它和氧化應(yīng)激以及甲狀腺激素水平、認(rèn)知功能都有一定關(guān)系。TRD 病人血尿酸水平增高、FT3水平降低,血漿尿酸、FT3水平可能是識(shí)別TRD 的生物學(xué)指標(biāo),有望為該病的診斷提供生物學(xué)依據(jù)。但本研究的樣本量較小,且屬于回顧性研究,今后需擴(kuò)大樣本量,進(jìn)行多領(lǐng)域合作,積極探求診斷和治療TRD 的新策略。