王帥,劉華敏,辛兆瑞,王萬(wàn)騰,王蕓蕓,孫運(yùn)波

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院,山東青島 266071 1 重癥醫(yī)學(xué)科; 2 腫瘤科)

感染相關(guān)肝功能障礙是指病人出現(xiàn)嚴(yán)重感染甚至膿毒癥以后,肝臟繼發(fā)出現(xiàn)的功能異常,主要表現(xiàn)為血清肝酶或膽紅素的顯著升高,嚴(yán)重者可出現(xiàn)凝血功能障礙和清蛋白的下降。在因肺部感染或肺外(非肝膽系統(tǒng))感染入住ICU 的病人中,肝功能障礙發(fā)生率較高,并且有肝功能障礙的病人具有更高的病死率和更差的預(yù)后[1-2],但臨床上此類肝功能障礙病人大多無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)。因此,對(duì)感染相關(guān)肝功能障礙進(jìn)行早期預(yù)測(cè)并加以預(yù)防具有重要的臨床意義。到目前為止,部分文獻(xiàn)對(duì)發(fā)生感染相關(guān)肝功能障礙的危險(xiǎn)因素做出了歸納總結(jié),但未見(jiàn)感染相關(guān)肝功能障礙預(yù)測(cè)模型建立的研究。本研究旨在建立一個(gè)能夠預(yù)測(cè)感染相關(guān)肝功能障礙的模型,使膿毒癥病人在急性肝損害早期得到及時(shí)的干預(yù),從而改善膿毒癥病人的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集青島大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科2017年1月—2020年1月收治的目標(biāo)資料齊全的302例感染病人的臨床資料,根據(jù)有無(wú)繼發(fā)性肝功能障礙將病人分為肝損害組(92例)和無(wú)肝損害組(210例)。納入標(biāo)準(zhǔn):①納入病人年齡≥18 周歲;②肝損害組病人肝功能障礙發(fā)生于入院后48 h內(nèi);③相關(guān)臨床指標(biāo)、病史、急性生理與慢性健康狀況評(píng)估Ⅱ(APACHE Ⅱ)評(píng)分等臨床資料完整;④肝損害組病人谷丙轉(zhuǎn)氨酶和(或)谷草轉(zhuǎn)氨酶活力升至2倍正常值上限以上[3],或膽紅素濃度＞20 mg/L 并伴有凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)＞1.5的凝血功能障礙的發(fā)生[4]。排除標(biāo)準(zhǔn):合并肝膽原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤、肝炎、慢性肝功能不全、肝硬化、肝膿腫、膽管炎、膽囊炎、藥物性肝損害等疾病以及肝膽術(shù)后的病人。

1.2 資料收集

使用統(tǒng)一的調(diào)查表記錄病人的臨床資料,包括基本資料(年齡、性別、感染部位、APACHE Ⅱ評(píng)分)、臨床檢驗(yàn)指標(biāo)(C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原、乳酸)、既往病史(糖尿病、高血壓、高脂血癥病史,吸煙、飲酒史,感染性休克、慢性腎功能不全、慢性心功能不全和慢性阻塞性肺疾病史)、治療情況(是否機(jī)械通氣、是否應(yīng)用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥)。以上自變量均結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)[3]及個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)選取。在收集兩組病人的APACHE Ⅱ評(píng)分以及血C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、乳酸濃度時(shí),均選擇入住ICU 時(shí)的數(shù)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

資料收集完成后,使用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。首先對(duì)每個(gè)因素進(jìn)行單因素篩查,分類變量比較采用χ2檢驗(yàn);連續(xù)變量先采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)判斷其正態(tài)性,服從正態(tài)分布者比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),不服從正態(tài)分布者比較采用兩獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)。然后將P＜0.05的因素視為可疑危險(xiǎn)因素,納入多因素分析。多因素分析采用二元Logistic回歸分析(強(qiáng)制進(jìn)入法),得到最終的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。運(yùn)用獨(dú)立危險(xiǎn)因素的回歸系數(shù)建立聯(lián)合預(yù)測(cè)模型,對(duì)聯(lián)合預(yù)測(cè)因子L 以及獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行受試者工作特征曲線(ROC曲線)分析,計(jì)算聯(lián)合預(yù)測(cè)因子和獨(dú)立危險(xiǎn)因素診斷疾病的準(zhǔn)確性、靈敏度以及特異度。

2 結(jié) 果

2.1 單因素分析

在選定的18個(gè)可能的影響因素中,經(jīng)單因素分析后得到4個(gè)與肝損害相關(guān)的可疑影響因素,分別為乳酸、APACHE Ⅱ評(píng)分、C 反應(yīng)蛋白及長(zhǎng)期飲酒史。見(jiàn)表1、2。

表1 分類指標(biāo)的單因素分析

表2 連續(xù)指標(biāo)的單因素分析(中位數(shù)(四分位數(shù)間距))

2.2 多因素Logistic回歸分析

將4個(gè)可疑影響因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,最終確定APACHE Ⅱ評(píng)分、乳酸、C 反應(yīng)蛋白及長(zhǎng)期飲酒史均為感染相關(guān)性肝功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。APACHE Ⅱ評(píng)分、乳酸、C 反應(yīng)蛋白、長(zhǎng)期飲酒史對(duì)肝功能障礙的影響分別為:①APACHE Ⅱ評(píng)分每升高1 分,出現(xiàn)肝功能障礙的可能性增至之前的1.531倍;②血乳酸濃度每升高1單位,出現(xiàn)肝功能障礙的可能性增至之前的186.771倍;③血C反應(yīng)蛋白濃度每升高1單位,出現(xiàn)肝功能障礙的可能性增至之前的1.021倍;④有長(zhǎng)期飲酒史的病人出現(xiàn)肝功能障礙的可能性是無(wú)長(zhǎng)期飲酒史病人的6.905倍。Logistic回歸的擬合優(yōu)度檢驗(yàn)χ2=10.674,P=0.221,提示回歸分析與實(shí)際觀測(cè)數(shù)值具有良好的一致性。

表3 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 預(yù)測(cè)模型建立

經(jīng)過(guò)二元Logistic分析得出聯(lián)合預(yù)測(cè)因子,建立模型L=長(zhǎng)期飲酒史+0.426/1.932 APACHE Ⅱ評(píng)分+0.021/1.932 C 反應(yīng)蛋白+5.230/1.932 乳酸,簡(jiǎn)化為L(zhǎng)=長(zhǎng)期飲酒史+0.220 APACHE Ⅱ評(píng)分+0.011 C 反應(yīng)蛋白+2.707乳酸(其中二分類變量長(zhǎng)期飲酒史,設(shè)定有長(zhǎng)期飲酒史=1,無(wú)長(zhǎng)期飲酒史=0)。

2.4 預(yù)測(cè)模型評(píng)價(jià)

模型系數(shù)的全局性O(shè)mnibus檢驗(yàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=248.56,P＜0.001)。根據(jù)長(zhǎng)期飲酒史、APACHE Ⅱ評(píng)分、C 反應(yīng)蛋白、乳酸以及聯(lián)合預(yù)測(cè)因子L繪制ROC曲線。在ROC曲線中,上述5個(gè)因子對(duì)肝功能障礙發(fā)生的預(yù)測(cè)都具有顯著意義,其中聯(lián)合預(yù)測(cè)因子L 的ROC 曲線下面積(AUC)最大,為0.950,具有最高的預(yù)測(cè)價(jià)值。見(jiàn)圖1。計(jì)算約登指數(shù),約登指數(shù)最大時(shí)對(duì)應(yīng)的L 值為8.895,所以當(dāng)L＞8.895時(shí),模型預(yù)測(cè)肝功能障礙發(fā)生的靈敏度為0.859,特異度為0.905。見(jiàn)表4。

圖1 聯(lián)合預(yù)測(cè)因子和獨(dú)立危險(xiǎn)因素的ROC曲線

表4 各變量對(duì)肝功能障礙發(fā)生的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度

3 討 論

膿毒癥病死率高的主要原因是感染宿主反應(yīng)失調(diào)而引起的危及生命的器官障礙[5-7]。膿毒癥的診斷和治療都繼續(xù)成為全球現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的最大挑戰(zhàn)之一。及時(shí)診斷和識(shí)別有危險(xiǎn)的病人,以及早期病因治療是降低膿毒癥病死率的關(guān)鍵。肝功能障礙是發(fā)生較為“隱匿”的一種器官功能障礙,在急性肝功能障礙的早期,病人往往沒(méi)有具體的臨床表現(xiàn),因此容易被臨床醫(yī)生所忽視[8-10]。但其實(shí)肝臟在嚴(yán)重感染引起的敗血癥、膿毒癥中起著核心作用,肝臟對(duì)敗血癥的免疫反應(yīng)是一把雙刃劍:它清除細(xì)菌和毒素,但會(huì)導(dǎo)致炎癥、免疫抑制和器官損傷[11]。肝臟通過(guò)細(xì)菌清除、急性期蛋白或細(xì)胞因子的產(chǎn)生和對(duì)炎癥的代謝適應(yīng)等機(jī)制,調(diào)節(jié)免疫防御系統(tǒng)[12-14]。然而,肝臟也是膿毒癥損傷的目標(biāo),在嚴(yán)重感染時(shí)會(huì)出現(xiàn)缺血和休克引起的低氧性肝損害,膽汁代謝改變引起的膽汁淤積,藥物毒性或過(guò)度炎癥引起的肝細(xì)胞損傷,以及繼發(fā)性硬化性膽管炎等明顯病理改變[15-17]。膿毒癥導(dǎo)致肝損害具體的病理生理機(jī)制有下列幾點(diǎn)。①肝臟微循環(huán)障礙:膿毒癥時(shí)肝臟微循環(huán)血流量明顯減少,肝竇灌注顯著降低,可能與內(nèi)皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)等血管活性物質(zhì)的分泌異常有關(guān)[18];②能量代謝障礙:在膿毒癥狀態(tài)下,肝細(xì)胞線粒體損傷可引起肝臟能量代謝和解毒功能障礙,導(dǎo)致肝功能不全[19];③腸道菌群移位[20];④氧自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化[21];⑤炎性細(xì)胞過(guò)度激活并釋放大量炎性因子[22];⑥多形核中性粒細(xì)胞(PMN)的介導(dǎo)作用[23-24];⑦血小板活化因子(PAF)的作用[25];⑧肝細(xì)胞凋亡或壞死;⑨環(huán)氧合酶-2(COX-2)表達(dá)上調(diào)、NO 產(chǎn)生增多、Ca2+跨膜內(nèi)流增加、感染控制不佳、臟器支持治療不當(dāng)以及藥物使用不合理等[26-28]。

肝功能障礙也影響著膿毒癥病人的預(yù)后。一項(xiàng)前瞻性、多中心隊(duì)列研究調(diào)查了伴有早期肝功能障礙(入院48 h內(nèi)血清膽紅素＞20 mg/L)的膿毒癥病人的預(yù)后情況,結(jié)果表明,病人的中位重癥監(jiān)護(hù)室住院時(shí)間更長(zhǎng)(5 d vs 3 d),住院28 d病死率更高(30.4%vs 16.4%),肝功能障礙也與較高的觀察與預(yù)期病死率相關(guān),多元Logistic回歸分析顯示肝功能障礙的獨(dú)立死亡風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)了所有其他器官功能障礙的影響(OR=1.86,95%CI=1.71～2.03)[2]。另外一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果表明,182例膿毒癥導(dǎo)致的肝功能障礙病人的住院病死率為61.5%(112例),83.3%的病人發(fā)生感染性休克,77.7%的病人出現(xiàn)心臟停搏,死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為INR 延長(zhǎng)、需要腎替代治療和感染性休克等[29-31]。因此,對(duì)早期肝功能障礙的識(shí)別尤為重要,及早進(jìn)行干預(yù)往往會(huì)帶來(lái)更好的預(yù)后。既往文獻(xiàn)盡管提到了肝功能障礙發(fā)生的危險(xiǎn)因素,但卻沒(méi)有對(duì)其發(fā)生做出預(yù)測(cè)。

本研究經(jīng)二元Logistic回歸分析得到了感染相關(guān)肝功能障礙的4 個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素:長(zhǎng)期飲酒史、APACHE Ⅱ評(píng)分、C反應(yīng)蛋白和乳酸等。長(zhǎng)期飲酒可能會(huì)使肝臟中的中性粒細(xì)胞的細(xì)菌清除功能失調(diào)[32-33];而較高的APACHE Ⅱ評(píng)分以及較高水平的乳酸、C反應(yīng)蛋白則直接反映了病人處于嚴(yán)重感染、低灌注、微循環(huán)障礙狀態(tài),此時(shí)大量的細(xì)胞因子和炎性遞質(zhì)可以進(jìn)一步被釋放,肝臟在病理生理層面上開(kāi)始出現(xiàn)“炎癥風(fēng)暴”,肝微血管舒縮功能紊亂進(jìn)一步加重,肝細(xì)胞大量凋亡、壞死,肝功能出現(xiàn)明顯異常[34-36]。經(jīng)Logistic回歸分析得到預(yù)測(cè)感染相關(guān)肝功能障礙發(fā)生的模型為:L=長(zhǎng)期飲酒史+0.220 APACHE Ⅱ評(píng)分+0.011 C反應(yīng)蛋白+2.707乳酸。該公式簡(jiǎn)單明了,而且使用方便。當(dāng)臨床上遇到確診為膿毒癥的病人時(shí),只需得到公式中4個(gè)因素的資料并將其代入公式,即可得到L值,當(dāng)L＞8.895時(shí)臨床醫(yī)生需要密切關(guān)注病人的肝功能變化,及時(shí)采取保肝藥物治療、維持有效循環(huán)血量保證肝臟灌注、減輕全身炎性反應(yīng)等措施。該預(yù)測(cè)模型可以作為一個(gè)很好的肝功能障礙的“報(bào)警器”,醫(yī)生使用該預(yù)測(cè)模型對(duì)臨床病人進(jìn)行篩查,可以更好、更快捷地對(duì)臨床病人進(jìn)行評(píng)估,從而提高工作效率。

綜上所述,感染相關(guān)肝功能障礙的發(fā)生與長(zhǎng)期飲酒史、APACHE Ⅱ評(píng)分、C 反應(yīng)蛋白和乳酸等4個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素密切相關(guān),本次研究得到的預(yù)測(cè)模型可運(yùn)用于臨床,指導(dǎo)感染病人肝臟功能的保護(hù),從而更好地改善ICU 感染病人的預(yù)后。