艾拉莫德片聯(lián)合雷公藤多苷片在非絕經(jīng)期類風濕關節(jié)炎女性患者中的安全性和有效性

吳影懿, 費 晶, 宋冬明, 黃 陽

(江南大學附屬醫(yī)院 風濕免疫科, 江蘇 無錫, 214000)

類風濕關節(jié)炎(RA)是以累及四肢大小關節(jié)為主，同時可波及全身臟器的自身免疫性疾病，西藥治療以皮質類固醇和免疫抑制劑為主，短期療效確切，長期應用易產(chǎn)生耐藥性，總體療效不理想[1]。艾拉莫德片是新近開發(fā)的一類抗炎和抗風濕藥，主要用于活動性RA的癥狀治療，適用于男性及無生育要求的女性[2]。研究[3]證實艾拉莫德片聯(lián)合甲氨蝶呤片治療RA能顯著緩解患者的多項臨床癥狀，下調類風濕因子(RF)和紅細胞沉降率(ESR), 且不增加藥物的不良反應。此外，雷公藤多苷片是目前臨床治療RA療效確切且應用最廣泛的中藥之一，相關指南推薦用于非育齡期或育齡期無生育要求的成年RA患者的辨病治療[4]。但雷公藤制劑成分復雜、有效劑量范圍窄，易引起多系統(tǒng)毒副作用[5], 尤其是對于非絕經(jīng)期女性患者，需要注意藥物的不良反應?；诖耍狙芯吭u價艾拉莫德片聯(lián)合雷公藤多苷片口服在非絕經(jīng)期RA女性患者中的應用安全性和有效性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

招募2018年10月—2020年10月在江南大學附屬醫(yī)院首次接受藥物治療的非絕經(jīng)期RA女性患者共108例。納入標準: ① 年齡大于18歲者; ② 符合RA診斷標準[6], 無關節(jié)畸形等，無需手術治療者; ③ 能耐受研究中的藥物(艾拉莫德片、雷公藤多苷片)治療者; ④ 簽署知情同意書，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，臨床資料完整者。排除標準: ① 合并其他免疫性疾病，如紅斑狼瘡者; ② 嚴重肝腎功能障礙、營養(yǎng)代謝性疾病、感染性疾病者; ③ 自行更改用藥方案者; ④ 妊娠或哺乳期婦女，有生育要求者。

采用隨機數(shù)字表法將108例患者分為對照組和觀察組，每組54例。對照組年齡35～52歲，平均(44.8±6.6)歲; 體質量指數(shù)20.5～24.6 kg/m2, 平均(22.5±1.4) kg/m2; 根據(jù)類風濕關節(jié)炎患者病情評價(DAS28)評分(<2.6為緩解期, ≥2.6為活動期，其中2.6～3.2為低度活動, >3.2～5.1為中度, >5.1為重度)，緩解期20例，活動期34例，其中低度10例、中度15例、重度9例; 同時應用甲氨蝶呤19例，來氟米特16例。觀察組年齡36～54歲，平均(45.2±6.4)歲，體質量指數(shù)20.2～24.9 kg/m2, 平均(22.3±1.2) kg/m2; 緩解期18例，活動期36例，其中低度10例、中度16例、重度10例; 同時應用甲氨蝶呤17例，來氟米特17例; 2組患者的一般臨床資料具有可比性(P>0.05)。

1.2 方法

2組患者入院完善相關血生化和關節(jié)影像學檢查，評估疾病的嚴重程度，選擇恰當?shù)乃幬锞C合治療方案。對照組采用艾拉莫德片口服(艾得辛，國藥準字H20110084, 先聲藥業(yè)有限公司)，應用劑量為25 mg/次, 2次/d, 飯后服用，早、晚各1次。根據(jù)病情變化需要，合理選擇甲氨蝶呤或來氟米特聯(lián)合治療，甲氨蝶呤口服, 10～15 mg口服，每周1次; 來氟米特口服, 20 mg/次, 1次/d。

觀察組聯(lián)合應用艾拉莫德片和雷公藤多苷片，艾拉莫德片劑量同對照組，雷公藤多苷片(雷公藤多苷片，國藥準字Z43020473, 湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司)口服，根據(jù)患者體質量1～1.5 mg/(kg·d), 分3次，飯后服用。根據(jù)病情變化需要，合理選擇甲氨蝶呤或來氟米特聯(lián)合治療，劑量同對照組。

2組患者治療療程為3個月，治療期間定期復查血常規(guī)、肝腎功能等指標，避免出現(xiàn)嚴重的不良反應。

1.3 觀察指標

比較2組患者治療前和治療后DAS28評分和RF，血清炎癥因子水平包括ESR、白細胞介素-1(IL-1)、C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和核轉錄因子-κB(NF-κB), 評估臨床療效以及藥物安全性。DAS28評分=0.56×壓痛關節(jié)數(shù)+0.28×腫脹關節(jié)數(shù)+0.70×ln(ESR/CRP)+0.014×健康狀況評分。各炎癥指標采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測，對應試劑由南京碧云天科技有限公司提供，根據(jù)說明書步驟嚴格指標，分別檢測3次并取平均值。

臨床療效[6]根據(jù)DAS28評分變化分為顯效、有效和無效，其中顯效為DAS28評分絕對值降低至少1.2或者百分比降低至少30%, 且癥狀穩(wěn)定至少1個月，無明顯并發(fā)癥或者藥物不良反應; 有效為DAS28評分絕對值降低0.6～1.2, 或者百分比降低15%～30%; 無效為DAS28評分絕對值降低小于0.6或者百分比降低小于15%, 或者較治療前增加，或者癥狀穩(wěn)定時間不足1個月即復發(fā)，或者出現(xiàn)明顯并發(fā)癥或者藥物不良反應?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

常見藥物不良反應主要有氨基轉移酶升高、消化道不適、皮疹或皮膚瘙癢、頭暈、白細胞下降等。根據(jù)藥物不良反應分級分為0～Ⅲ級，Ⅱ級及以下對癥治療，無需停藥, Ⅲ級需要緊急停藥。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結 果

2.1 2組DAS28評分比較

2組治療后DAS28評分均比治療前降低，且觀察組低于對照組，降低差值高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組DAS28評分比較 分

2.2 2組RF、ESR和CRP水平比較

2組治療后RF、ESR和CRP水平均比治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組RF、ESR和CRP水平比較

2.3 2組IL-1、TNF-α和NF-κB水平比較

2組治療后IL-1、TNF-α和NF-κB水平均比治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組IL-1、TNF-α和NF-κB水平比較 mmol/L

2.4 2組臨床療效比較

觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組臨床療效比較[n(%)]

2.5 2組藥物安全性評價

對照組出現(xiàn)氨基轉移酶升高5例，消化道不適9例，月經(jīng)紊亂3例; 觀察組出現(xiàn)氨基轉移酶升高4例，消化道不適7例，月經(jīng)紊亂5例; 2組藥物不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組藥物不良反應均以Ⅰ～Ⅱ級為主，無需停藥, 2組均未出現(xiàn)Ⅲ級藥物毒性反應，對女性內分泌和生殖系統(tǒng)也無明顯不良反應。2組患者均能完成規(guī)定療程的藥物治療。

3 討 論

RA可影響非絕經(jīng)期女性患者內分泌正常功能，可能影響育齡期女性妊娠和哺乳，嚴重影響女性身心健康; 同時應用類固醇激素或者免疫抑制劑還會造成肥胖、抵抗力下降、感染等[7]。因此，重點關注此類人群，合理選擇藥物方案具有十分重要的臨床意義。

本研究重點評估了艾拉莫德片聯(lián)合雷公藤多苷片在非絕經(jīng)期RA女性患者中的口服應用安全性和有效性，結果顯示，治療后觀察組患者DAS28評分、RF、ESR、IL-1、CRP、TNF-α和NF-κB水平顯著低于對照組(P<0.05)。這提示聯(lián)合艾拉莫德片和雷公藤多苷片能夠進一步改善RA患者的臨床癥狀和炎癥反應。DAS28評分是目前臨床評估RA疾病狀態(tài)、嚴重程度、治療效果以及隨訪預后的重要指標[8]。RF、ESR和CRP是評估RA病情活動度的主要客觀指標，有較好的一致性和認可度[9]。IL-1、TNF-α和NF-κB是衡量機體炎癥反應強度的關鍵指標，也參與RA的發(fā)生發(fā)展[10]。

體外實驗[11-12]證實，艾拉莫德可以抑制膠原性關節(jié)炎模型大鼠的足腫脹程度，緩解大鼠骨和軟骨組織的破壞強度，提示艾拉莫德可加強抗炎和抗風濕效應。艾拉莫德的具體作用機制仍未明確。研究[13-14]報道，艾拉莫德可以抑制NF-κB活性，進而抑制炎性細胞因子[IL-1、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)、TNF-α]的釋放和活性表達。艾拉莫德還可以與人、小鼠的B淋巴細胞直接發(fā)生作用，抑制免疫球蛋白生成，調節(jié)過敏原的生成和超敏反應[15]。艾拉莫德的生物利用度不受食物影響，口服3.1～4.6 h可以達到血藥濃度峰值, 2次/d, 多次給藥后3 d內達到穩(wěn)態(tài)濃度[16]。

雷公藤多苷片具有祛風解毒、除濕消腫、舒筋通絡的功效，在風濕熱瘀、毒邪阻滯所致RA、腎病綜合征、自身免疫性肝炎等疾病的治療中應用廣泛[17-18]。藥理研究[19]證實，雷公藤多苷片具有明顯的抗炎、體液免疫作用。本研究中，觀察組治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05), 2組均未出現(xiàn)Ⅲ級藥物毒性反應，對女性內分泌和生殖系統(tǒng)也無明顯不良反應。雷公藤多苷片可能對生殖系統(tǒng)產(chǎn)生一定的毒性反應，但是本研究在嚴格掌握應用劑量的同時，定期對患者的內分泌系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)進行檢查，并未觀察到明顯的生殖系統(tǒng)不良反應，提示臨床應用安全性較好。日本81家醫(yī)療機構開展了一項為期28周、376例RA患者的隨機、雙盲、平行對照臨床試驗[20], 考察了艾拉莫德片與安慰劑和柳氮磺胺吡啶治療RA的有效性與安全性，認為艾拉莫德片具有較確切的臨床療效，并且不增加嚴重的不良反應，是治療RA的一類較安全藥物。

綜上所述，艾拉莫德片聯(lián)合雷公藤多苷片口服治療非絕經(jīng)期RA女性患者有較好的安全性和有效性。但在RA疾病尚未控制之前建議暫緩生育計劃，盡管本研究并未觀察到明顯的女性內分泌和生殖系統(tǒng)不良反應。本研究針對非絕經(jīng)期RA女性患者，擴寬了艾拉莫德片和雷公藤多苷片的臨床應用范圍。