對(duì)稱(chēng)性肢端角化病的系統(tǒng)性回顧

劉晨美， 陳鴻裕， 李常興

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院皮膚科，廣東 廣州 510515

對(duì)稱(chēng)性肢端角化病(symmetrical acral keratoderma，SAK)以肢端對(duì)稱(chēng)性、棕褐色、角化過(guò)度性斑丘疹為表現(xiàn)，好發(fā)于中青年男性，呈冬輕夏重季節(jié)性變化。皮損浸水或出汗后變白，干燥時(shí)恢復(fù)原狀，多無(wú)明顯自覺(jué)癥狀。本病由姜祎群等[1]于2008年首次報(bào)道并命名，同年朱曉浚等[2]描述了一組表現(xiàn)為“色素性對(duì)稱(chēng)性肢端角化”的病例，其臨床特征與SAK相似。該病病因及發(fā)病機(jī)制不明，近年相關(guān)研究日益深入，在分子免疫學(xué)和遺傳學(xué)方面有一定突破，但對(duì)其為獲得性還是遺傳性疾病仍有爭(zhēng)議。本文歸納分析其發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制、臨床特征和治療進(jìn)展，為后續(xù)研究提供參考。

1 發(fā)病原因

對(duì)稱(chēng)性肢端角化病的病因尚不明確，目前認(rèn)為其發(fā)病是遺傳與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。

1.1 環(huán)境因素

1.1.1 濕熱氣候 SAK發(fā)病存在明顯季節(jié)性，多于春末夏初發(fā)病或復(fù)發(fā)，夏季加重，秋末冬初減輕或自行緩解。目前國(guó)內(nèi)報(bào)道中大多數(shù)患者居住在南方或東南沿海地區(qū)時(shí)發(fā)病，且不論是否接受治療，只要保持皮損涼爽干燥均可得到一定程度好轉(zhuǎn)[3]。夏季溫度高，濕度大，發(fā)汗多，皮膚水合作用好，更易受到外界環(huán)境的不良刺激，濕熱氣候?yàn)镾AK重要誘發(fā)因素。

1.1.2 職業(yè)暴露 早前報(bào)道的SAK患者無(wú)明確相關(guān)職業(yè)性接觸物，但后續(xù)大樣本病例的人口學(xué)資料分析顯示：患者中制衣、裝修和化工廠工人占比高，部分有塑膠或橡膠長(zhǎng)期接觸史[4-5]。夏季工業(yè)生產(chǎn)用有機(jī)溶劑揮發(fā)增多，衣著薄少，染料、橡膠等化學(xué)物品的不良職業(yè)暴露為SAK的誘發(fā)或加重因素。

1.2 遺傳因素

早期文獻(xiàn)中患者多無(wú)SAK類(lèi)似家族史，故有學(xué)者認(rèn)為SAK為獲得性皮膚病，并提出將其重命名為“獲得性肢端角化病”[6]，也有學(xué)者以“獲得性對(duì)稱(chēng)性肢端角化癥”[7-9]“季節(jié)性獲得性對(duì)稱(chēng)性色素性苔蘚樣肢端角化病”[10]等為名報(bào)道該病。但本課題組前期觀察到62例SAK患者中有11.29%存在家族史[4]，劉齊等[11]報(bào)道的病例中有1例男性患者同胞姐姐有類(lèi)似病史，印度報(bào)道的病例中有1例為出生后20 d發(fā)病的新生兒[12]，提示遺傳因素可能在SAK的發(fā)病中扮演重要角色。

此后，一個(gè)SAK家系中被觀察到連續(xù)4代共11人中有4例SAK患者，通過(guò)全基因組外顯子測(cè)序和Sanger測(cè)序發(fā)現(xiàn)4例患者T細(xì)胞因子4(T cell factor 4，TCF4)基因第一個(gè)外顯子均發(fā)生錯(cuò)義突變 c.85C>A(p.P29T)，且與SAK表型共傳遞，呈現(xiàn)垂直傳遞、連續(xù)傳遞的常染色體顯性遺傳模式。而該家系7位正常人、另28例與SAK無(wú)關(guān)患者及100例健康對(duì)照者的TCF4所有外顯子及外顯子-內(nèi)含子邊界均未檢出TCF4基因突變[13]。免疫組化顯示TCF4蛋白在SAK皮損中表達(dá)下降；體外細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)顯示突變型TCF4促使內(nèi)皮蛋白(involucrin)和兜甲蛋白(loricrin)表達(dá)增加，導(dǎo)致表皮特異性復(fù)合體分化異常[13]，這些結(jié)果符合SAK皮損角化亢進(jìn)，內(nèi)皮蛋白、兜甲蛋白表達(dá)增加及電鏡下角蛋白絲、張力絲異常的改變[14-15]。此發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步佐證遺傳機(jī)制在SAK發(fā)病中的作用，TCF4可能通過(guò)調(diào)控下游靶基因影響角蛋白和表皮特異性復(fù)合體的合成與分化。但該突變尚未在其他家系中得到重復(fù)驗(yàn)證，散發(fā)病例中亦未見(jiàn)到相同突變基因。

最近，有學(xué)者對(duì)日本首例SAK患者TCF4的15個(gè)外顯子進(jìn)行測(cè)序后未觀察到相關(guān)突變，但該研究只測(cè)定了TCF4編碼區(qū)，未能明確TCF4非編碼區(qū)、TCF4輔助因子或下游靶基因是否存在突變[16]。目前報(bào)道的SAK多為散發(fā)病例，但存在家族聚集性發(fā)病現(xiàn)象，故需深入的遺傳學(xué)研究以發(fā)現(xiàn)更多易感基因位點(diǎn)。TCF4的功能涉及信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞增殖、凋亡以及細(xì)胞黏附等多方面，研究TCF4對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的作用機(jī)制、TCF4基因突變與SAK之間的聯(lián)系以及SAK是否存在遺傳異質(zhì)性對(duì)進(jìn)一步探索SAK發(fā)病機(jī)制具有重要意義。

1.3 與魚(yú)鱗病的關(guān)系

截至2020年9月，國(guó)內(nèi)累計(jì)報(bào)道對(duì)稱(chēng)性肢端角化病逾350例，國(guó)外報(bào)道6例[12,16]，其中74例伴發(fā)尋常型魚(yú)鱗病或有魚(yú)鱗病家族史[1,5,10-11,17-18]。Liu等[19]研究的病例中尋常型魚(yú)鱗病患者占67.6%，但SAK與尋常型魚(yú)鱗病之間的關(guān)系尚不明確。

日本Akaji等[16]在不伴發(fā)尋常型魚(yú)鱗病的SAK患者中發(fā)現(xiàn)絲聚合蛋白(filaggrin，F(xiàn)LG)發(fā)生基因突變(p.Ser2889Ter)，而FLG基因突變多見(jiàn)于尋常型魚(yú)鱗病患者。目前尚無(wú)SAK與魚(yú)鱗病相關(guān)性的研究，大部分學(xué)者僅從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度描述SAK伴魚(yú)鱗病的發(fā)生率。魚(yú)鱗病患者在皮膚屏障受損后更易受外界理化因素影響而發(fā)生SAK，還是SAK與魚(yú)鱗病具有部分相同發(fā)病基礎(chǔ)仍處于猜想階段。隨著SAK伴發(fā)魚(yú)鱗病的報(bào)道日益增多，探究二者間的關(guān)系或?qū)⒊蔀樾乱惠喲芯口厔?shì)。

1.4 與血管炎的關(guān)系

有學(xué)者曾報(bào)道1例SAK合并血管炎的患者，表現(xiàn)為肢端角化性斑片及反復(fù)雙小腿紅斑、結(jié)節(jié)伴疼痛5年[20]。該患者SAK與雙小腿血管炎發(fā)病間隔較近，鑒于二者發(fā)病機(jī)制不同，且該病例僅為個(gè)案報(bào)道，尚未有更多類(lèi)似病例，二者之間是否存在相關(guān)性仍待進(jìn)一步觀察。

2 發(fā)病機(jī)制

本病發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為是表皮各層黑素顆粒增多導(dǎo)致皮損區(qū)色素沉著，角蛋白、表皮分化復(fù)合體蛋白及脂質(zhì)分化與代謝異常導(dǎo)致SAK表皮增厚和皮膚屏障功能受損。

2.1 皮膚屏障功能受損

評(píng)價(jià)皮膚屏障功能的指標(biāo)主要有角質(zhì)層含水量、皮脂含量、經(jīng)表皮水分流失(transepidermal waterloss,TEWL)等。與正常皮膚相比，SAK皮損處角質(zhì)層含水量和皮脂含量降低，TEWL值增加，提示皮膚屏障明顯受損[21]?；讓咏琴|(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)水通道蛋白3(AQP3)，后者使角質(zhì)形成細(xì)胞得以快速調(diào)節(jié)自身體積和滲透壓，轉(zhuǎn)運(yùn)水、尿素及甘油等物質(zhì)進(jìn)入皮膚，維持皮膚水合作用。SAK皮損部位AQP3表達(dá)下降[22]，AQP3可能參與紫外線引起的皮膚水分丟失，或?yàn)镾AK呈現(xiàn)夏重冬輕季節(jié)性變化的原因之一。

日本SAK患者的FLG基因突變常見(jiàn)于其他表現(xiàn)為皮膚干燥和皮膚屏障功能受損的皮膚病，如尋常型魚(yú)鱗病和特應(yīng)性皮炎等。FLG基因突變導(dǎo)致FLG及天然保濕因子含量降低，皮膚保水能力、彈性及機(jī)械性能降低，更易受到外界變應(yīng)原及刺激物的侵入。

2.2 角質(zhì)形成細(xì)胞分化異常

SAK皮損角質(zhì)形成細(xì)胞的分化異常在組織病理和超微結(jié)構(gòu)層面都可見(jiàn)到[14]。有學(xué)者認(rèn)為皮損色素沉著歸因于基底層黑素細(xì)胞和胞質(zhì)內(nèi)Ⅳ期黑素小體增多及表皮各層黑素顆粒增多[18,23]。此外，皮損中過(guò)氧化物還原酶I(PrxI)和胞質(zhì)鏈接相關(guān)蛋白(CLASP1)表達(dá)上調(diào)，可能參與表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的過(guò)度增殖和異常分化，導(dǎo)致皮損棘層肥厚與角化過(guò)度[24]。

另有學(xué)者采用RT-PCR檢測(cè)皮損脂肪酸結(jié)合蛋白(fatty acid-binding protein 5,FABP5)及二氫硫辛酰胺脫氫酶(dihydroliposamide dehydrogenase,DLD)的表達(dá)水平[25]，兩者mRNA表達(dá)在SAK患者腕部皮損、皮損周?chē)庥^正常皮膚及健康人腕部皮膚間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但免疫組化顯示皮損FABP5表達(dá)增加，DLD表達(dá)減少。皮損FABP5高表達(dá)可能參與角質(zhì)形成細(xì)胞異常分化過(guò)程，其具體通路有待進(jìn)一步研究，DLD表達(dá)下調(diào)提示皮損存在能量代謝失衡。

2.3 角蛋白、表皮分化復(fù)合體蛋白及脂質(zhì)代謝異常

與正常皮膚相比，SAK皮損處內(nèi)皮蛋白、兜甲蛋白、角蛋白1(keratin1，KRT1)、KRT14、KRT16的表達(dá)增加，Ki-67+，Melan-A+細(xì)胞數(shù)量增加[15,17,26]。KRT1的表達(dá)分化異常可能參與SAK發(fā)病過(guò)程[26]。

另有研究者觀察到皮損周?chē)庥^正常皮膚已具有與皮損相似但程度較輕的超微病理變化，這些超微結(jié)構(gòu)變化在伴或不伴有尋常型魚(yú)鱗病的患者中并無(wú)明顯差異，故研究者猜測(cè)SAK與尋常型魚(yú)鱗病的發(fā)病機(jī)制不同，可能為角蛋白和(或)表皮分化復(fù)合體蛋白代謝異常所致[18]。此外，SAK皮損角質(zhì)層與顆粒層移行區(qū)有許多疑似脂質(zhì)溶解形成的空泡，與皮損處皮脂含量降低[21]及FABP5增加[25]共同提示本病存在局部脂質(zhì)代謝異常。

2.4 其他

樊翌明等[6]采用超微結(jié)構(gòu)電鏡觀察到水中浸泡后的SAK皮損棘層中部出現(xiàn)橋粒斷裂現(xiàn)象，推測(cè)該病與橋粒異常有關(guān)，但Li等[14]在電鏡下觀察到皮損橋粒連接結(jié)構(gòu)正常，橋粒異常在SAK中并非特異性改變。先前有學(xué)者在SAK皮損中檢出馬拉色菌并認(rèn)為馬拉色菌感染可能為致病因素之一，但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)皮損檢出馬拉色菌屬繼發(fā)感染，而非發(fā)病原因[2]。

3 臨床特征

對(duì)稱(chēng)性肢端角化病表現(xiàn)為：①肢端對(duì)稱(chēng)性棕褐色、角化過(guò)度性斑丘疹，表面干燥粗糙，皮紋、皮溝加深，境界多清楚，皮損多對(duì)稱(chēng)分布于手腕、手背、指背、踝部、足背、趾背，亦可累及肘膝關(guān)節(jié)伸側(cè)等處，掌跖部位一般不受累；②好發(fā)于中青年男性，國(guó)內(nèi)報(bào)道的最小發(fā)病年齡為2歲[19]，國(guó)外報(bào)道的最小發(fā)病年齡為出生后20 d[12]；③皮損浸水?dāng)?shù)分鐘后變白，干燥后恢復(fù)原狀；④呈季節(jié)性發(fā)病，冬輕夏重；⑤多無(wú)明顯自覺(jué)癥狀；⑥多無(wú)先天性疾病或慢性系統(tǒng)性疾病；⑦部分患者伴有不同程度的掌跖角化、掌跖多汗癥或?qū)こＰ汪~(yú)鱗病。

組織病理：表皮網(wǎng)籃狀角化過(guò)度，棘層肥厚，乳頭瘤樣增生，真皮淺層毛細(xì)血管擴(kuò)張，管周淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，汗腺豐富，汗管擴(kuò)張[27]。透射電鏡下超微結(jié)構(gòu)：角質(zhì)層層數(shù)增多，角質(zhì)化包膜連續(xù)性差，角蛋白絲結(jié)構(gòu)紊亂，顆粒層及棘層上部細(xì)胞核周?chē)堑鞍孜⒔z、張力纖維絲異常聚集[3,14]。免疫表型特征：KRT1、KRT14、KRT16、兜甲蛋白及內(nèi)皮蛋白過(guò)表達(dá)[15,17,26]。

鑒別診斷：①水源性肢端角化病:多見(jiàn)于女性，皮損好發(fā)于掌跖部位，表現(xiàn)為外觀正常的皮膚浸水?dāng)?shù)分鐘后出現(xiàn)白色鵝卵石樣丘疹，伴緊繃感或燒灼感，離開(kāi)水后皮損很快消失;②肢端黑棘皮病:多見(jiàn)于黑色人種，好發(fā)于手足背部，為天鵝絨樣色素沉著性斑塊，組織病理改變?yōu)槿轭^瘤樣增生;③進(jìn)行性對(duì)稱(chēng)性紅斑角化癥: 多有家族史，呈常染色體顯性遺傳，常于幼年發(fā)病，表現(xiàn)為雙側(cè)掌跖部發(fā)生彌漫性紅斑及角化過(guò)度，附有片狀角質(zhì)化鱗屑，皮損進(jìn)行性加重，角化一般持續(xù)終身不會(huì)自行消退;④皮膚垢著病：與精神異常、長(zhǎng)期未擦洗有關(guān)，皮損呈疣狀污垢堆積，用棉簽蘸酒精擦洗可脫落;⑤角化型濕疹：多發(fā)生于掌指面，皮損角化過(guò)度、紅斑、浸潤(rùn)性肥厚，瘙癢明顯。

4 治療與預(yù)后

本病尚無(wú)特殊療法，對(duì)癥治療在一定程度上有效，但停藥后病情易反復(fù)，大部分皮損冬季可自行緩解或完全消退。預(yù)后良好，有自行緩解傾向，但病情易反復(fù)。短期隨訪顯示皮損進(jìn)展緩慢且局限于肢端部位，但是否會(huì)發(fā)展至四肢近端或軀干部位仍需進(jìn)一步長(zhǎng)期隨訪。

4.1 一般治療

保持皮損部位涼爽干燥，外用潤(rùn)膚乳等保濕劑，避免清潔用品過(guò)度刺激，減少接觸化工產(chǎn)品。

4.2 藥物治療

鐘宇眉等[28]通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)口服維胺酯膠囊聯(lián)合外用糠酸莫米松乳膏治療安全有效。張志揚(yáng)等[5]將尿素維E軟膏與丙酸氯倍他索乳膏按1 ∶1調(diào)用有效。日本學(xué)者[16]采用自身對(duì)照法，囑患者左手使用維甲酸軟膏，右手使用0.3%多磺酸粘多糖乳膏，一年后右手皮損較左手改善明顯，此后雙手均應(yīng)用0.3%多磺酸粘多糖乳膏，皮損好轉(zhuǎn)且次年夏季未見(jiàn)復(fù)發(fā)。

SAK皮損處皮膚屏障功能明顯受損，內(nèi)皮蛋白及兜甲蛋白表達(dá)異常，研發(fā)針對(duì)恢復(fù)皮膚屏障功能，修復(fù)內(nèi)皮蛋白及兜甲蛋白表達(dá)的藥物可能對(duì)患者有益[21]。

5 結(jié)語(yǔ)

對(duì)稱(chēng)性肢端角化病以肢端對(duì)稱(chēng)性角化過(guò)度性斑塊與水接觸后變白起皺為特征，好發(fā)于夏季，嚴(yán)重影響美觀，干擾患者身心健康，但由于患者和醫(yī)生的認(rèn)識(shí)不足，常被誤診為“進(jìn)行性對(duì)稱(chēng)性紅斑角化癥”“肢端黑棘皮病”“角化型濕疹”等。角化異常性疾病常與遺傳相關(guān)，如尋常型魚(yú)鱗病、掌跖角化癥、對(duì)稱(chēng)性紅斑角化癥等均存在遺傳基礎(chǔ)，但關(guān)于本病是否具有遺傳傾向仍存在爭(zhēng)議，需更深入的研究界定其遺傳學(xué)特征。此外，本病患者常伴發(fā)尋常型魚(yú)鱗病或有魚(yú)鱗病家族史，但二者關(guān)系有待闡明。既往研究多著眼于臨床資料的收集分析、組織病理學(xué)和超微結(jié)構(gòu)層面的觀察，缺乏對(duì)免疫學(xué)、遺傳學(xué)等分子生物學(xué)機(jī)制的探索，因此進(jìn)一步探究SAK的發(fā)病原因和發(fā)病機(jī)制將有助于闡明該病特征，指導(dǎo)臨床診療，為預(yù)防和控制本病提供新的方向。