宮艷萍 操炎慶 嚴 宇 楊健康

1 淮南新華醫(yī)療集團新華醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 淮南 232052

2 淮南新華醫(yī)療集團新華醫(yī)院血管外科，安徽 淮南 232052

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）是臨床常見的危重腦血管疾病，具有起病急、進展、預(yù)后不良等特點[1-2]。ACI導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損通常難以完全恢復(fù)，對患者的生活質(zhì)量造成嚴重影響[3-5]。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種以糖、脂代謝綜合紊亂為主要特征的內(nèi)分泌疾病，亦是ACI發(fā)生的一個重要危險因素，同時在ACI急性期時T2DM患者的血糖水平常異常升高[6-8]。因此，通常T2DM患者發(fā)生ACI時的病情更為復(fù)雜、危重，治療難度更高。目前，對于ACI合并T2DM的治療以保護患者神經(jīng)細胞、腦細胞，積極抗凝、抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊等為主。前列地爾是心腦血管疾病治療的一種新型藥物，能夠有效抑制血小板過度激活，并可擴張血管平滑肌。T2DM患者發(fā)生ACI早期給予前列地爾，能夠緩解患者相關(guān)癥狀，對于改善患者預(yù)后具有重要的積極作用。本研究對前列地爾對于ACI合并T2DM患者炎性介質(zhì)、血管內(nèi)皮功能的作用進行探討，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月至2020年12月淮南新華醫(yī)療集團新華醫(yī)院收治的ACI合并T2DM患者的臨床資料。診斷標準：ACI依據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[9]診斷。T2DM依據(jù)《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[10]診斷。納入標準：（1）同時符合ACI與T2DM的診斷標準；（2）經(jīng)醫(yī)學(xué)影像學(xué)確診為ACI；（3）ACI發(fā)病至就診時間＜24 h；（4）相關(guān)臨床資料完整。排除標準：（1）合并嚴重的肝、腎功能不全或器質(zhì)性病變；（2）既往有ACI史；（3）有腦部及頸動脈手術(shù)史；（4）處于其他感染性疾病急性期、合并其他急性炎性反應(yīng)；（5）合并免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾?。唬?）合并惡性腫瘤；（7）既往有凝血功能異常史；（8）對于涉及藥物過敏。根據(jù)納入、排除標準，最終共納入98例ACI合并T2DM患者，并根據(jù)治療方式的不同將其分為常規(guī)組（采用常規(guī)治療）和觀察組（在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用前列地爾）（每次10 μg，1次/天），每組49例。對照組中，男性32例，女性17例；年齡46～75歲，平均（61.62±5.98）歲；頸動脈斑塊病史1～25年，平均（13.17±3.92）年；其他合并癥：高血壓13例，高血脂12例。觀察組中，男性31例，女性18例；年齡45～76歲，平均（62.16±6.07）歲；頸動脈斑塊病史1～26年，平均（14.01±4.09）年；其他合并癥：高血壓14例，高血脂13例。兩組患者的性別、年齡、病史、合并癥比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)組

常規(guī)治療：鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊，每次0.5 g，2次/天，口服，或根據(jù)患者情況應(yīng)用胰島素以控制血糖水平?？寡“寰奂委煟航o予阿司匹林腸溶片，每次100 mg，1次/天；硫酸氫氯吡格雷片每次75 mg，1次/天，口服。降脂治療：阿托伐他汀鈣片每次20 mg，1次/天，口服。以14 d為1個療程。

1.2.2 觀察組

在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用前列地爾。將前列地爾10 μg加入0.9%氯化鈉注射液10 ml中，緩慢靜脈推注，1次/天。以14 d為1個療程。

1.3 觀察指標及檢測方法

治療1個療程后，比較兩組患者的神經(jīng)及腦損傷指標，包括神經(jīng)功能缺損評分、血清和肽素（copeptin）、N-末端腦鈉肽前體（N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平。比較兩組患者的炎性介質(zhì)水平，炎性介質(zhì)包括白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）。比較兩組患者的血管內(nèi)皮功能指標，包括內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）、一氧化氮（nitric oxide，NO）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、肱動脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能（flow mediated dilation，F(xiàn)MD）。觀察并比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）對兩組患者的神經(jīng)功能缺損情況進行評分。兩組患者均于治療前與治療1個療程后，采集清晨空腹肘靜脈血樣6 ml，于22～26 °C無菌避光室內(nèi)靜置30 min后置入離心機，按3000 r/min的離心速度離心處理10 min，離心半徑為12.5 cm，取得血清。采用放射免疫法檢測ET-1水平，采用硝酸還原酶法檢測NO水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測copeptin、NT-proBNP、Hcy、IL-6、TNF-α、hs-CRP、VEGF水平。運用超聲診斷技術(shù)檢測肱動脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗計量資料是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的計量資料采用（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 神經(jīng)及腦損傷指標的比較

治療前，兩組患者的NIHSS評分、copeptin、NT-proBNP、Hcy水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治 療 后，兩 組 患 者 的NIHSS評 分、copeptin、NT-proBNP、Hcy水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的NIHSS評分、copeptin、NT-proBNP、Hcy水平均低于常規(guī)組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝15.468、15.435、43.385、7.951，P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者神經(jīng)及腦損傷指標的比較（±s）

表1 兩組患者神經(jīng)及腦損傷指標的比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

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2.2 炎性介質(zhì)水平的比較

治療前，兩組患者的IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均低于常規(guī)組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝13.458、7.973、12.747，P＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者炎性介質(zhì)水平的比較（±s）

表2 兩組患者炎性介質(zhì)水平的比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

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2.3 血管內(nèi)皮功能指標的比較

治療前，兩組患者的ET-1水平、NO水平、VEGF水平、FMD比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的ET-1水平均低于本組治療前，NO水平、VEGF水平、FMD均高于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的ET-1水平低于常規(guī)組患者，NO水平、VEGF水平、FMD均高于常規(guī)組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝12.639、18.455、24.336、23.491，P＜0.01）。（表3）

表3 兩組患者血管內(nèi)皮功能指標的比較（ ±s）

表3 兩組患者血管內(nèi)皮功能指標的比較（ ±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

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2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為18.37%（9/49），常規(guī)組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為12.24%（6/49），兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

T2DM是由胰島素分泌缺乏或胰島素信號受損而誘發(fā)的一種糖脂終身代謝紊亂性疾病[11-12]。隨著T2DM患者病程的延長與病情的進展，動脈內(nèi)膜下逐漸形成脂質(zhì)沉積、血管基膜增厚，最終進展為動脈粥樣硬化，誘發(fā)ACI[13-15]。ACI的發(fā)生以頸動脈、顱內(nèi)動脈的粥樣硬化為主要致病基礎(chǔ)。T2DM患者的血糖水平長期偏高，患者處于微炎性反應(yīng)狀態(tài)，當患者的血管內(nèi)皮細胞發(fā)生損傷時，可誘發(fā)炎性反應(yīng)。T2DM患者的微炎性反應(yīng)狀態(tài)可促進各項炎性介質(zhì)的合成與分泌，促進動脈斑塊破裂或動脈內(nèi)血栓的形成，導(dǎo)致ACI的發(fā)生風(fēng)險升高[16-17]。ACI的發(fā)生可導(dǎo)致神經(jīng)細胞、腦細胞等發(fā)生缺氧及缺血性壞死。NT-proBNP是組織細胞損傷的重要標志物。Hcy水平過高可誘導(dǎo)凝血因子、血小板過度激活，形成高凝狀態(tài)[18]。ET-1、NO、VEGF、FMD均是反映血管內(nèi)皮功能的重要指標。ET-1是一種來自于血管內(nèi)皮細胞的活性肽物質(zhì)，能夠促進血管收縮，進一步減少動脈血管量，使腦灌注量進一步降低。NO主要經(jīng)內(nèi)皮細胞分泌，具有舒張血管的作用，當內(nèi)皮功能損傷時，NO的分泌量隨之下降，導(dǎo)致血管持續(xù)收縮，從而影響血管量。VEGF是一種作用于血管內(nèi)皮細胞的生長因子，是血管再生的一種關(guān)鍵因子[19]。copeptin由下丘腦分泌。近年來，血清copeptin水平是應(yīng)用于心腦血管疾病評估的一個新型指標。ACI患者的梗死灶面積與血清copeptin水平呈正相關(guān)。因此，血清Copeptin水平能夠評估ACI患者的恢復(fù)情況。FMD能夠直接反映患者的血管舒張功能，當患者的舒張功能受損時，可致血液瘀積于血管內(nèi)，從而增加脂質(zhì)、血小板等物質(zhì)在血管壁處沉積的概率。炎性反應(yīng)參與ACI的形成與進展過程，諸多炎性介質(zhì)的表達可見異常升高。IL-6是由活化T細胞、成纖維細胞所分泌的一種促炎介質(zhì)，具有促進T、B淋巴細胞活化與增殖的作用。TNF-α能夠增加白細胞的合成量，分泌超氧化物及蛋白水解物，從而誘發(fā)組織損傷，是一種重要的促炎介質(zhì)。hs-CRP是臨床上常用的一種炎性介質(zhì)，具有促進炎性反應(yīng)、提高微循環(huán)血管通透性等作用。目前，臨床上，治療ACI的藥物較多，但由于ACI合并T2DM的治療難度更高，常規(guī)藥物可能已無法取得理想的療效。前列地爾是一種血管擴張劑，同時存在多種生物活性，其主要有效成分為前列腺素E1，以脂質(zhì)微球為載體，可使藥物成分靶向作用于受損血管處，并可延長藥物的作用時間。前列地爾不僅能夠通過擴張血管增強血流灌注，還具有提高紅細胞變形能力、促進血氧狀態(tài)恢復(fù)的作用。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的NIHSS評分、copeptin水平、NT-proBNP水平、Hcy水平均低于常規(guī)組患者；提示前列地爾能夠有效減輕ACI合并T2DM患者神經(jīng)細胞、腦細胞的損傷程度，為改善患者預(yù)后奠定了良好的基礎(chǔ)。另外，治療后，觀察組患者的IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均低于常規(guī)組患者；提示前列地爾能夠更有效地控制ACI合并T2DM患者的炎性介質(zhì)過高表達，從而有效抑制炎性反應(yīng)。范劍等[20]的研究認為前列地爾能夠降低ACI合并T2DM患者炎性介質(zhì)的表達水平，并具有腎臟保護作用。這一研究結(jié)論與本研究結(jié)果相符。治療后，觀察組患者的ET-1水平低于常規(guī)組，NO水平、VEGF水平、FMD均高于常規(guī)組患者；提示前列地爾不僅可有效改善患者的血管內(nèi)皮功能，還可促進患者損傷血管的修復(fù)，有利于梗死區(qū)域及周圍組織的細微血管新生。本研究關(guān)于前列地爾腎臟保護的作用方面涉及較少，有待進一步研究補充。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；提示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用前列地爾安全可行。但是，本研究結(jié)果表明，靜脈炎是前列地爾的主要不良反應(yīng)，臨床治療中應(yīng)給予重視。前列地爾對血管具有一定的刺激性，在自身疾病的作用下，ACI合并T2DM患者的靜脈內(nèi)皮多存在不同程度的損傷，當遇到藥物刺激時更易發(fā)生靜脈炎。

綜上所述，前列地爾能夠抑制ACI合并T2DM患者炎性介質(zhì)的過高表達，改善患者的血管內(nèi)皮功能，減輕患者的神經(jīng)、腦損傷程度，且用藥安全可行。鑒于本研究納入的病例數(shù)較少，且尚未涉及長期預(yù)后方面的內(nèi)容，有待進一步行補充性研究。