譚志軍

（貴港市人民醫(yī)院兒內(nèi)科，廣西 貴港 537100）

侵襲性肺部真菌感染指的是真菌侵入支氣管和肺組織引起的感染，而在兒童侵襲性肺部真菌感染中，肺部真菌感染首當(dāng)其沖[1]。兒童侵襲性肺部真菌感染的早期臨床表現(xiàn)并不典型，易漏診和誤診。在原發(fā)病下，侵襲性肺部真菌感染現(xiàn)象易被忽視。因此，現(xiàn)就侵襲性肺部真菌感染的病原學(xué)特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、診斷及治療現(xiàn)狀進(jìn)行探討，旨在為預(yù)防及診治兒童侵襲性真菌感染提供理論依據(jù)。

1 侵襲性肺部真菌感染的病原學(xué)特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制

1.1 病原學(xué)特點(diǎn) 在臨床已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的真菌中，可能引發(fā)機(jī)體感染的真菌達(dá)到600余種，且在能夠引發(fā)機(jī)體感染的真菌中，有不少是肺部真菌感染[2]。劉斌等[3]研究中對(duì)肺部真菌感染的病原學(xué)展開了分析，指出真菌通常可分成兩種類型，致病性真菌和條件致病性真菌。致病性真菌既可侵襲正常健康的群體，也能夠侵襲抵抗力相對(duì)較差的群體。抵抗力相對(duì)較差的群體若被細(xì)菌侵襲，極易出現(xiàn)全身散播的現(xiàn)象，會(huì)引起外源性真菌感染，此種感染具有原發(fā)性的特征。芽生菌、癬菌、胞漿菌等均是比較常見的外源性真菌感染。條件致病性真菌以隱球菌、念珠菌、曲霉菌等為主，此類真菌的致病能力比較弱，一般是在宿主具備真菌感染條件的情況下，才會(huì)出現(xiàn)。侵襲性肺部真菌感染，以念珠菌、曲霉菌等條件致病菌為主[4]。趙劍等[5]分析了肺部真菌病原學(xué)分布，同時(shí)也提及了病原學(xué)的特點(diǎn)，侵襲性肺部真菌感染的進(jìn)展、預(yù)后等，均與真菌感染的嚴(yán)重程度、機(jī)體免疫能力相關(guān)。其中，真菌毒性、侵入途徑對(duì)其病原學(xué)分布也具有決定性的作用。

1.2 發(fā)病機(jī)制 在微生物中，真菌作為其中的一個(gè)大類，細(xì)胞壁比較完整，而且其有真正的核糖體、線粒體及細(xì)胞核。真菌的生存方式是寄生、腐生，有性和無性都可繁殖。真菌一般生長于土壤中，但若附著于垃圾、腐爛植物、木料等物質(zhì)上，也能夠生存。比如，飛揚(yáng)在空氣中的孢子被吸入到肺部后，會(huì)引發(fā)肺部真菌感染[6-7]。宋林等[8]認(rèn)為兒童體內(nèi)任何部位有真菌感染時(shí)，都可伴隨血液流動(dòng)循環(huán)到肺部，形成侵襲性肺部真菌感染。給予患兒靜脈高營養(yǎng)療法時(shí)，若深靜脈插管留置的時(shí)間比較長，也可能會(huì)引發(fā)真菌感染。白色念珠菌適應(yīng)高濃度葡萄糖，易引發(fā)念珠菌敗血癥。過敏性支氣管肺曲霉病，主要是由于兒童吸入真菌的孢子，其作為過敏源導(dǎo)致發(fā)病。在過敏的條件下，再次吸入到真菌相關(guān)物質(zhì)時(shí)，可能會(huì)引起過敏性肺泡炎，癥狀表現(xiàn)為支氣管哮喘。通常來說，兒童侵襲性肺部真菌感染的發(fā)生，是真菌、機(jī)體相互作用形成的最終結(jié)果[9]。在比較嚴(yán)重的原發(fā)性疾病影響下，患兒也可能會(huì)出現(xiàn)侵襲性肺部真菌感染，臨床癥狀表現(xiàn)為畏寒、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等，不過也有隱匿性患兒并無明顯的癥狀，且能夠自愈。

2 兒童侵襲性肺部真菌感染的診斷方法

2.1 直接鏡檢與真菌培養(yǎng)法 在對(duì)兒童侵襲性肺部真菌感染進(jìn)行治療前，通常需要對(duì)真菌感染進(jìn)行診斷。感染確診后，方可根據(jù)患兒的實(shí)際情況采取相應(yīng)的治療方案。直接鏡檢的全稱是直接顯微鏡檢查，在真菌學(xué)檢查中是比較經(jīng)典且可靠的方法，該診斷方法簡便、快速，該檢查得到的結(jié)果，對(duì)卡氏肺孢菌、粗球孢子菌、皮炎芽生菌等，均有一定的確診價(jià)值。若經(jīng)過顯微鏡觀察，在患者肺組織中顯示出菌絲成分，且菌絲以分隔的銳角分支為主，可考慮是曲霉感染[10]。采用直接涂片鏡檢，對(duì)經(jīng)過纖維支鏡防污染毛刷或是支氣管肺泡灌洗液中取出的標(biāo)本進(jìn)行檢測，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)侵襲性肺部真菌感染的早期診斷[11]；不過，通過痰標(biāo)本涂片的方式找到條件性致病菌真菌，并不能夠直接將其斷定肺部感染，具體還需結(jié)合臨床實(shí)際診斷。由此來看，直接鏡檢的方式對(duì)于侵襲性肺部真菌感染的診斷是有一定局限的。真菌培養(yǎng)方法能夠比較直觀的觀察真菌的生長，并了解真菌的分類情況，為臨床用藥治療方案的制定提供依據(jù)。真菌培養(yǎng)方法比較適用于對(duì)兒童腦脊液、痰液、血液等深部組織標(biāo)本的培養(yǎng)[12]。傳統(tǒng)的真菌培養(yǎng)需要5 d乃至更長的時(shí)間，且該檢測方法診斷真菌的敏感性并不高，臨床醫(yī)師在對(duì)侵襲性肺部真菌感染進(jìn)行檢查時(shí)，不能夠完全參考真菌培養(yǎng)的結(jié)果。對(duì)于條件致病菌，痰液的培養(yǎng)，不能有效區(qū)分污染和感染，至少要培養(yǎng)2次陽性，才能夠說明有臨床診斷意義。真菌培養(yǎng)的結(jié)果，雖然在侵襲性肺部真菌感染的確診中有一定價(jià)值，但是需耗費(fèi)的時(shí)間較長，陽性率相對(duì)偏低[13-14]。

2.2 組織病理學(xué)與分子生物檢測法 在兒童侵襲性肺部真菌感染的診斷中，采用組織病理學(xué)與分子生物檢測方式，也能夠取得一定診斷效果。組織病理學(xué)檢測實(shí)際上就是肺組織活檢病理學(xué)檢查，包括纖維支鏡、胸痹穿刺或是開胸肺等，其對(duì)于兒童侵襲性肺部真菌感染的確診有顯著的診斷意義。在通過活檢取出病理學(xué)組織后，通過免疫熒光或是原位雜交等方式，實(shí)現(xiàn)對(duì)兒童侵襲性肺部真菌感染的診斷[15]。通過觀察，能夠發(fā)現(xiàn)孢子、菌絲等真菌結(jié)構(gòu)，還可根據(jù)孢子和菌絲的特點(diǎn)對(duì)于菌種的種屬進(jìn)行初步判定。因常規(guī)蘇木精 - 伊紅染色標(biāo)本中，真菌并不容易著色，而且不易被發(fā)現(xiàn)，所以特殊的染色方法[碘酸 - 希夫（PAS）染色、六胺銀（GMS）染色]在真菌病原體檢出中，具有重要的作用[16]。與常規(guī)方法相比，組織病理學(xué)檢測方法獲取結(jié)果的時(shí)間更短，不過其屬于有創(chuàng)性操作，可能會(huì)對(duì)患兒的身體產(chǎn)生創(chuàng)傷，不容易被患兒及家屬接受。而且，組織病理學(xué)檢測的最終結(jié)果，會(huì)受取材準(zhǔn)確性的影響，陽性率不高[17]。分子生物學(xué)檢測方法在真菌感染診斷中是活躍性比較高的一種，其中分子探針方法、聚合酶鏈反應(yīng)擴(kuò)增方法、脫氧核糖核酸指紋圖譜方法、限制性酶切片段長度多態(tài)性分析方法等比較常見[18]。聚合酶鏈反應(yīng)擴(kuò)增方法應(yīng)用頻率比較高、效果比較好，通過該檢測手段，能夠有效實(shí)現(xiàn)對(duì)侵襲性肺部真菌感染中的曲霉菌感染情況的檢測，對(duì)于侵襲性肺曲霉病的診斷特異性、敏感性均可達(dá)到90%以上。不過，雖然分子生物學(xué)檢測方法的特異性和敏感性較高，但其在操作時(shí)易遭受污染，且無法對(duì)真菌的活性進(jìn)行判斷，也會(huì)存在假陽性。

2.3 免疫與生化檢測法 臨床中，免疫與生化檢測診斷兒童侵襲性肺部真菌感染的作用也是比較突出的。研究指出，血清1,3-β-D葡聚糖抗原檢測是比較常見的檢測方法[19]，1,3-β-D葡聚糖抗原廣泛存在于真菌細(xì)胞壁中，適合于接合菌、隱球菌之外的所有深部真菌感染。從占比上來看，血清1,3-β-D葡聚糖抗原在細(xì)胞壁成分中的占比至少為50%，但其他動(dòng)物、微生物或是人的細(xì)胞外液與成分中，均不含有此種成分。所以，血清1,3-β-D葡聚糖抗原作為真菌抗原，具有較高的特異性。不過，不同研究中所采用的試劑盒、臨界值均有所不同，所以所報(bào)道的血清1,3-β-D葡聚糖抗原檢測的特異性、敏感性，也存在一定的差異。血清1,3-β-D葡聚糖抗原缺乏，并不能夠有效地診斷出血清1,3-β-D葡聚糖抗原，可能會(huì)使試驗(yàn)結(jié)果呈現(xiàn)出假陽性。該抗原具有廣譜的特異性，對(duì)于曲霉菌、酵母菌的區(qū)分效果并不顯著，且易受到透析治療的影響，出現(xiàn)假陽性結(jié)果[20]。所以采用血清1,3-β-D葡聚糖抗原進(jìn)行侵襲性曲霉病的診斷時(shí)，需對(duì)檢測結(jié)果進(jìn)行嚴(yán)密分析。隱球菌乳膠凝集試驗(yàn)，是比較重要的檢測方法。在條件致病菌中，隱球菌病屬于深部真菌病。新生的隱球菌是病原體，主要對(duì)兒童的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺部等有所侵犯。隱球菌的主要致病物質(zhì)是莢膜多糖。利用乳膠凝集法，能夠充分檢測出莢膜多糖抗原，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)真菌感染的診斷[21]。

3 兒童侵襲性肺部真菌感染的治療現(xiàn)狀

3.1 侵襲性肺念珠菌和毛霉菌感染的治療 兒童侵襲性肺部真菌感染的病情進(jìn)展速度較快，所以，對(duì)于兒童侵襲性肺部真菌感染的治療，需要根據(jù)患兒的感染菌類情況，給予對(duì)癥治療。侵襲性肺念珠菌感染是侵襲性肺部真菌感染常見的感染類型，對(duì)于此種感染，臨床以氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B等為主要治療藥物，其對(duì)白色念珠菌感染具有較好的效果。對(duì)于非白色念珠菌，氟康唑則是首選藥物，不過，對(duì)于克柔念珠菌、光滑念珠菌的治療，多以兩性霉素B為主[22]。若侵襲性肺念珠菌感染患兒在既往治療中，并沒有應(yīng)用三唑類藥物進(jìn)行預(yù)防治療，可給予患者服用氟康唑、伊曲康唑；若患兒應(yīng)用三唑類藥物沒有取得很好的效果，或是患兒無法耐受，則可給予患兒卡泊芬凈治療。若患兒感染情況比較嚴(yán)重，可給予患者氟康唑、兩性霉素B等聯(lián)合用藥。研究指出，對(duì)于肺毛菌病效果比較好的藥物，就是兩性霉素B，其可單獨(dú)用藥，也可聯(lián)合5- 氟胞嘧啶用藥[23]。在治療此類疾病時(shí)，若患兒血糖過高要及時(shí)給予降糖控制，降低粒細(xì)胞水平，提高患兒的機(jī)體免疫力。若患兒出現(xiàn)局限性病變，可進(jìn)行手術(shù)治療，但需考察患兒的手術(shù)禁忌證和適應(yīng)證。

3.2 侵襲性肺曲霉菌與隱球菌感染的治療 對(duì)于兒童侵襲性肺部真菌感染的治療，一般是以預(yù)防為主。通常來說，需要及時(shí)對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行處理，積極治療原發(fā)病，給予患兒對(duì)癥性治療，同時(shí)，要選擇相對(duì)合理的抗真菌藥物，給予患兒抗真菌治療。相關(guān)研究顯示，侵襲性曲霉菌病的致死率相對(duì)較高[24]。通過對(duì)侵襲性肺曲霉菌播散的原因進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，其與機(jī)體免疫功能抑制的程度有密切關(guān)系。侵襲性肺曲霉菌感染的首要治療藥物是兩性霉素B，具體用藥情況要根據(jù)患兒實(shí)際情況決定，若患兒無法耐受兩性霉素B，則可給予患兒兩性霉素B含脂制劑。現(xiàn)階段，臨床認(rèn)為，先對(duì)患兒實(shí)施兩性霉素B，隨后改為伊曲康唑能夠取得較好效果[25]。庾勝等[26]研究中顯示，根據(jù)患兒的危重癥程度，給予患兒兩性霉素B與伏立康唑聯(lián)合治療，其臨床療效顯著。在對(duì)侵襲性肺隱球菌患兒治療前，要對(duì)患兒的免疫功能狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，了解患兒的免疫功能情況。若患兒的感染程度比較輕，可給予患兒單獨(dú)使用氟康唑，若患兒有免疫缺陷類的疾病且有病變局限，可給予患兒兩性霉素B治療；若患兒的感染程度比較嚴(yán)重，可先給予患兒兩性霉素B或5- 氟胞嘧啶，待患兒病情有所好轉(zhuǎn)后，指導(dǎo)患兒服用氟康唑；無法鑒別肺隱球菌病患兒的孤立性腫瘤時(shí)，可先切除病灶再行真菌治療[27]。

4 小結(jié)與展望

兒童侵襲性肺部真菌感染是兒科醫(yī)師面臨的一個(gè)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，現(xiàn)代醫(yī)療領(lǐng)域中，廣大醫(yī)務(wù)人員要加強(qiáng)對(duì)兒童侵襲性肺部真菌感染的認(rèn)知水平，盡早對(duì)侵襲性肺部真菌感染高?；純哼M(jìn)行識(shí)別，完善相應(yīng)檢查。主要原因在于，兒童侵襲性肺部真菌感染早期診斷時(shí)，因特征不明顯容易出現(xiàn)誤診或是漏診的現(xiàn)象，預(yù)后效果較差。雖有新的抗真菌藥物出現(xiàn)，但治療中有效、安全的可選性藥物并不多，需要進(jìn)一步開展新的深入研究，以便為日后提高侵襲性肺部真菌感染的診斷水平與治療效果提供臨床參考。