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      消積飲治療肺癌的研究概況

      2021-12-01 06:37:54瞿燕春張海波
      關(guān)鍵詞:消積控制率中位

      瞿燕春, 張海波

      (廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科,廣東廣州 510120)

      消積飲是全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師、廣東省名中醫(yī)劉偉勝教授治療肺癌的經(jīng)驗方。劉偉勝教授臨床辨治肺癌,認(rèn)為肺癌因虛所致,全身屬虛,局部屬實,為本虛標(biāo)實之病,病機(jī)在于“虛”“痰”“毒”“瘀”,治療時采用辨證、辨病并結(jié)合對癥治療為法,以“消積飲”為基礎(chǔ)方[1-2]。消積飲以黃芪、補(bǔ)骨脂、云靈芝為君藥,協(xié)同扶助肺癌患者的正氣;以白花蛇舌草、蜈蚣、全蝎、莪術(shù)為臣藥,清熱解毒,活血破瘀散結(jié),共同攻伐肺癌患者之邪毒;以大黃為佐藥,瀉熱通腸,逐瘀通經(jīng),涼血解毒,使熱毒痰瘀有出路;諸藥合方,兼顧扶正與祛邪[3]。近年來,臨床研究和基礎(chǔ)實驗研究均已證實消積飲可有效改善患者生活質(zhì)量、預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,抑制肺癌細(xì)胞的生長[4-6]?,F(xiàn)將消積飲治療肺癌的臨床報道和療效機(jī)制研究進(jìn)行綜述,以期為消積飲的臨床應(yīng)用拓展及相關(guān)機(jī)制研究提供參考。

      1 消積飲治療肺癌的臨床協(xié)同效應(yīng)

      1.1延長生存時間

      1. 1. 1 消積飲的近期療效 張海波等[7]觀察了31 例ⅢB/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者接受消積飲+華蟾素+長春瑞濱治療4周期的療效,結(jié)果顯示,患者治療后的客觀緩解率[ORR;包括完全緩解(CR)與部分緩解(PR)的病例]為12.9%,疾病控制率[DCR;包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)與疾病穩(wěn)定(SD)的病例]為83.8%,中位總生存時間(OS)為6.0 個月,1 年生存率為22.5%,疾病無進(jìn)展時間(TTP)為4.0 個月。吳萬垠等[8]觀察46 例老年(年齡在60 ~80 歲)ⅢB/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者接受消積飲+華蟾素+長春瑞濱治療4 周期的療效,結(jié)果顯示,患者治療后的客觀緩解率為19.6%,疾病控制率為89.1%,中位生存時間為7.5個月,1年生存率為28.3%,疾病無進(jìn)展時間為5.2 個月。柴小姝等[9]報道35例ⅢB/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者接受消積飲+華蟾素+長春瑞濱治療4周期的療效,結(jié)果顯示,患者治療后的客觀緩解率為14.3%,疾病控制率為88.6%,中位生存時間為7.0個月,1年生存率為28.6%,疾病無進(jìn)展時間為5.0 個月。李柳寧等[10]將135 例ⅢB/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者按前瞻性單盲意向性分為消積飲組、化療組和綜合組,分別采用消積飲、化療+安慰劑、消積飲聯(lián)合化療治療,21 d 為1 個治療周期,共治療2 個周期。結(jié)果顯示,3 組的疾病控制率分別為51.1%、57.8%和84.4%。綜合組的疾病控制率明顯高于消積飲組和化療組(P<0.05),但消積飲組和化療組的疾病控制率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)。盧君仁等[11]將112 例ⅢB/Ⅳ期的肺癌患者隨機(jī)分為3 組,分別采用消積飲、化療和消積飲聯(lián)合化療治療。結(jié)果顯示消積飲組的有效率[(CR+PR)/(CR+PR+SD + PD)× 100%]較化療組低(P< 0.05),而消積飲組的穩(wěn)定率[(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%]比化療組高,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);消積飲聯(lián)合化療組的有效率比消積飲組和化療組均高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);消積飲聯(lián)合化療組的穩(wěn)定率高于消積飲組和化療組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。韋海林[12]報道143例ⅢB/Ⅳ期表皮生長因子受體(EGFR)19 外顯子或21外顯子突變的非小細(xì)胞肺癌患者接受一線化療藥厄洛替尼(150 mg,qd)聯(lián)合消積飲(50 mL,bid)治療4周后的療效,結(jié)果顯示治療后患者的客觀緩解率為68.5%,疾病控制率為96.5%;19 外顯子和21 外顯子突變患者采用一線和二線治療后的客觀緩解率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

      1.1.2 消積飲的遠(yuǎn)期療效 韋海林[12]以回顧性單臂臨床觀察的方法對2011 年7 月至2017 年7 月接受一線化療藥厄洛替尼(150 mg,qd)聯(lián)合消積飲(50 mL,bid)治療的ⅢB/Ⅳ期EGFR 19 外顯子或21 外顯子突變的非小細(xì)胞肺癌患者的療效進(jìn)行回顧性分析,結(jié)果顯示,患者的中位無進(jìn)展生存期(PFS)為15 個月,中位總生存期(OS)為23 個月。亞組分析顯示,19 外顯子突變組與21外顯子突變組的中位無進(jìn)展生存期分別為14 個月和13 個月,中位OS分別為24個月和25個月,2組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);一線治療組與二線治療組無進(jìn)展生存期分別為14個月和15個月,總生存期分別為24 個月和25 個月,2 組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。柴小姝等[13]將60 例ⅢB/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者在完成規(guī)定的化療周期后隨機(jī)分為治療組(消積飲治療)和對照組(空白對照),治療組給予消積飲維持治療,對照組隨訪觀察,結(jié)果顯示治療組和對照組的無進(jìn)展生存時間分別為152 d 和76 d,而中位生存時間分別為193 d 和98 d,2組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.00)。金智慧[14]對2002 年1 月至2007 年12 月間的78 例ⅢB/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌病例進(jìn)行回顧性分析,其中治療采用A 方案(西醫(yī)治療+中醫(yī)辨證治療)的患者29 例,采用B方案(西醫(yī)治療+中醫(yī)辨證治療+消積飲)的患者49 例。末次隨訪時間為2009 年11 月30日。結(jié)果顯示2組的中位生存時間分別為11.9個月和15.2 個月,較當(dāng)時文獻(xiàn)報道的接受西醫(yī)治療的ⅢB/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者的中位生存時間延長。

      1. 1. 3 消積飲的維持治療 柴小姝等[15]收集2008 年9月至2010年9月ⅢB/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者52 例,其中鱗癌24 例、腺癌26 例、大細(xì)胞癌2 例。在完成規(guī)定的周期化療后1個月開始口服消積飲作為維持治療直至腫瘤進(jìn)展,中位隨訪時間為12 個月。結(jié)果顯示鱗癌患者疾病控制率為54.2%(13/24),腺癌患者疾病控制率為30.8%(8/26),2 組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.00);鱗癌和腺癌患者的無進(jìn)展生存期分別為5.1 個月和3.0 個月,2 組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P= 0.00);鱗癌和腺癌患者的中位生存時間分別為6.4個月和3.1 個月,2 組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P= 0.00)。在上述基礎(chǔ)上,柴小姝[16]進(jìn)一步設(shè)計隨機(jī)對照試驗,將60 例完成規(guī)定化療周期的ⅢB/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為2 組,治療組接受消積飲治療,對照組接受對癥支持治療,維持治療直至疾病進(jìn)展。結(jié)果顯示治療組疾病控制率為76.7%,對照組疾病控制率為43.3%,2 組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P= 0.00);治療組和對照組的無進(jìn)展生存期分別為5.07個月和2.53個月,2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.00);治療組和對照組總生存期分別為6.43個月和3.27個月,2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.00)。

      1.2改善生存質(zhì)量逯敏等[4]將72 例ⅢB/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者隨機(jī)分為2組,治療組采用消積飲維持治療1個月,對照組接受對癥支持治療1 個月。治療前后應(yīng)用肺癌生活質(zhì)量測定量表V3.0(Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung,F(xiàn)ACT-L)評估生活質(zhì)量。結(jié)果表明消積飲治療組可以改善晚期NSCLC患者的生活質(zhì)量,在改善患者功能狀況方面明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。林鉆[17]將入組的29 例EGFR 野生型ⅢB/Ⅳ期NSCLC 患者在完成一線化療后隨機(jī)分為2組,聯(lián)合組接受消積飲+替吉奧治療,單藥組僅接受替吉奧治療,治療前后采集生活質(zhì)量量表EORTC-QLQ-C30 和FACT-L量表的評分。結(jié)果表明,聯(lián)合組患者治療前后EORTC-QLQ-C30 的整體生活質(zhì)量量表及角色、情緒、社會功能維度的評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);單藥組患者治療前后生活質(zhì)量的評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合組治療前后的FACT-L量表的情感狀況、肺癌特異模塊等維度的評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),而單藥組治療前后FACT-L量表的各維度評分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,聯(lián)合組與單藥組的FACT-L量表軀體狀況、情感狀況、肺癌特異模塊的評分及EORTC-QLQ-C13 整體量表評分比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。張運(yùn)濤[18]將40 例ⅢB/Ⅳ期NSCLC 患者分為2 組,對照組20 例接受2 個療程的化療+消積飲(100 mL/d)治療,試驗組20 例接受2 個療程的化療+消積飲(100 mL/d)+CIK細(xì)胞免疫治療,每周期治療前和治療結(jié)束后對患者進(jìn)行評估,治療后1個月進(jìn)行全面評價。結(jié)果顯示,2組治療前后臨床癥狀積分比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義,說明消積飲配合CIK細(xì)胞免疫可有效改善非小細(xì)胞肺癌患者的臨床癥狀。洪宏喜等[19]對消積飲進(jìn)行拆方研究,將消積飲拆分為3組,治療A組施以“健脾補(bǔ)腎+化瘀解毒法”湯藥,治療B組施以“健脾補(bǔ)腎法”湯藥,治療C組施以“化瘀解毒法”湯藥,每日1劑。連服3個月后,參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》按癥狀輕、中、重分為3 級。各單項癥狀計分之和即為該患者的臨床癥狀總積分。結(jié)果顯示,治療后3組患者的臨床癥狀積分均有不同程度的下降,其中A 組的臨床癥狀積分下降較B組及C組明顯,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

      1.3抑制復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移劉宇龍[5]將肺癌根治術(shù)后的78 例患者分為消積飲組、化療組、消積飲聯(lián)合化療組。結(jié)果提示消積飲組、化療組、消積飲聯(lián)合化療組的復(fù)發(fā)率分別為26.67%(4/15)、25.81%(8/31)、18.75%(6/32),3 組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);3組的轉(zhuǎn)移率分別為60.00%(9/15)、58.06%(18/31)、46.88%(15/32),3 組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

      2 消積飲治療肺癌的作用機(jī)制

      2. 1細(xì)胞毒作用柴小姝等[20]采用新型四唑鹽(MTS)比色法觀察高、中、低濃度含藥(消積飲)血清對人肺癌細(xì)胞株A549 的細(xì)胞毒作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)3 組濃度的含藥血清均對人A549 細(xì)胞增殖有明顯抑制作用(P<0.01),提示消積飲具有一定的細(xì)胞毒作用,可抑制肺癌細(xì)胞生長。

      2.2對細(xì)胞周期的影響盧君仁、劉宇龍等[21-22]均發(fā)現(xiàn)消積飲能夠降低小鼠Lewis 肺癌細(xì)胞cyclinD1的表達(dá),影響細(xì)胞周期G1/S調(diào)控點(diǎn),進(jìn)而將肺癌細(xì)胞阻滯于G0、G1期,使其不能進(jìn)入S期,從而抑制其DNA的復(fù)制。增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)是DNA 多聚酶δ 的輔助因子,與細(xì)胞周期調(diào)控密切相關(guān),并與DNA 修復(fù)相關(guān)的DNA 合成有關(guān),可以反映細(xì)胞增殖活性;RB蛋白是G1/S期調(diào)控點(diǎn)的中心因素,是細(xì)胞分化和細(xì)胞周期中重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,它可以抑制細(xì)胞從G1 期進(jìn)入S 期,從而抑制細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡[23-24]。梁朝暉等[25]證實消積飲可抑制PCNA蛋白表達(dá),降低DNA多聚酶δ 活性,進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞DNA 的合成;同時調(diào)控RB蛋白去磷酸化,上調(diào)其蛋白表達(dá),影響細(xì)胞周期G1/S 調(diào)控點(diǎn),干擾腫瘤細(xì)胞的DNA 合成,進(jìn)而抑制腫瘤。柴小姝等[26]發(fā)現(xiàn)消積飲可以下調(diào)PCNA蛋白表達(dá),且可以協(xié)同長春瑞濱增強(qiáng)此作用,進(jìn)而抑制小鼠Lewis肺癌細(xì)胞的生長增殖。

      2.3抗血管生成有研究表明,循環(huán)血管內(nèi)皮細(xì)胞(CECs)的數(shù)量變化可反映血管內(nèi)皮受損程度,是直接反映活體血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志物[27]。何春霞等[28]發(fā)現(xiàn)消積飲能通過下調(diào)CECs 達(dá)到抗NSCLC 血管生長的作用。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是目前已知作用最強(qiáng)、最具特異性的促血管生成因子。李柳寧、李倩等[29-30]證實消積飲可以在一定程度上降低NSCLC 患者血清VEGF 的表達(dá),這可能是消積飲抑制肺癌侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)制之一。李柳寧等[29]還對消積飲進(jìn)行拆方研究,發(fā)現(xiàn)組方中化瘀解毒法的抗血管生成作用更強(qiáng)。

      2.4誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡汪波等[31]應(yīng)用原位末端標(biāo)記(ISEL)技術(shù)進(jìn)行凋亡細(xì)胞檢測,結(jié)果發(fā)現(xiàn)消積飲治療組的細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯低于生理鹽水組(P<0.01),而略高于替加氟組(P>0.05),推測消積飲可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抗癌作用。Chao X S(柴小姝)等[32]發(fā)現(xiàn)消積飲含藥血清可以抑制Akt的磷酸化,上調(diào)Bad 和caspase-9 的表達(dá),進(jìn)而誘導(dǎo)人肺癌A549細(xì)胞凋亡。

      2.5抑制細(xì)胞增殖Zhao S Y(趙順玉)等[6]通過體內(nèi)外實驗發(fā)現(xiàn)消積飲可促進(jìn)AMPKa(腺苷酸活化蛋白激酶)磷酸化,下調(diào)特異性蛋白(SP1)表達(dá),進(jìn)而抑制下游DNMT1(DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶1)表達(dá),恢復(fù)抑癌基因的表達(dá)。此外消積飲還可以通過抑制在非小細(xì)胞肺癌中過表達(dá)的EZH2來抑制肺癌細(xì)胞的增殖[33]。Wu J J 等[34]證實消積飲通過激活erk1/2介導(dǎo)的lncRNA,抑制HOTAIR 和SP1 蛋白表達(dá),進(jìn)而降低EP4 基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)來抑制NSCLC 細(xì)胞的生長;同時消積飲還可以通過調(diào)控HOTAIR/SP1 和EP4 信號通路來增強(qiáng)吉非替尼對肺癌細(xì)胞的抑制作用。另外,Wu J J等[35]還發(fā)現(xiàn)消積飲可以通過降低基因PVT1 的lncRNA,增加miR181a-5p 的表達(dá)來抑制SP1 的表達(dá),并通過PVT1和miR181a-5p相互作用降低SP1的表達(dá),進(jìn)而抑制NSCLC 細(xì)胞生長;同期體內(nèi)實驗證實消積飲和順鉑表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng),消積飲可通過對PVT1、miR181a-5p 和SP1 表達(dá)的調(diào)節(jié)作用增強(qiáng)順鉑的抑瘤作用。

      3 結(jié)語

      肺癌是最常見的惡性腫瘤之一。綜述分析已證實中醫(yī)藥可改善患者臨床癥狀,調(diào)節(jié)免疫功能,提高生活質(zhì)量,延長帶瘤生存時間,與西醫(yī)治療結(jié)合可實現(xiàn)協(xié)同減毒增效效應(yīng)[36]。消積飲是劉偉勝教授專注肺癌治療多年的經(jīng)驗總結(jié)效驗方。本文通過對1992 年至今的有關(guān)消積飲治療肺癌的相關(guān)臨床研究和實驗研究文獻(xiàn)的分析表明,消積飲單獨(dú)或與西醫(yī)聯(lián)合治療可協(xié)同提高患者的近期及遠(yuǎn)期療效,抑制腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,改善患者的生活質(zhì)量。但因現(xiàn)有臨床研究的設(shè)計大多不夠嚴(yán)謹(jǐn),且病例數(shù)較少,缺乏大樣本隨機(jī)雙盲對照研究為消積飲的療效判定提供更有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。同時,消積飲抗腫瘤的作用機(jī)制尚未完全明確,故今后有待更深入的機(jī)制研究為消積飲在抗腫瘤的臨床應(yīng)用方面提供依據(jù)。

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