范煒斌

【摘 要】目的：探討并分析腎衰竭的腫瘤患者鎮(zhèn)痛藥物的選擇，促進(jìn)血透患者安全有效地使用鎮(zhèn)痛藥物。方法：臨床藥師參與一例血透的多發(fā)性骨髓瘤患者的鎮(zhèn)痛治療，動(dòng)態(tài)評(píng)估患者的疼痛情況，合理使用阿片類藥物，并監(jiān)護(hù)鎮(zhèn)痛效果及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。結(jié)果：臨床藥師通過文獻(xiàn)閱讀，建議醫(yī)生為該患者選擇芬太尼透皮貼劑作為鎮(zhèn)痛治療，較好的控制了患者的疼痛，并且未出現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)。結(jié)論：對(duì)于腎功能不全的患者，尤其是腎衰竭期的患者，建議首選代謝產(chǎn)物無活性的藥物，如芬太尼，并密切監(jiān)護(hù)。臨床藥師應(yīng)積極介入臨床治療工作中，加強(qiáng)和醫(yī)生的合作與溝通，為患者提供優(yōu)質(zhì)的藥學(xué)服務(wù)，建立臨床藥師在腫瘤多學(xué)科治療中的地位。

【關(guān)鍵詞】多發(fā)性骨髓瘤；腎衰竭；血液透析；阿片類；鎮(zhèn)痛；芬太尼

疼痛是一種復(fù)雜的癥狀，影響生活的大多方面，包括身體機(jī)能、日?；顒?dòng)、心理和情緒狀態(tài)，以及社交生活。癌癥患者的疼痛程度和表現(xiàn)方式有很大的差異性。癌癥疼痛綜合征可大致分為急性和慢性兩種。急性癌癥疼痛綜合征常伴有診斷或治療性干預(yù)，而慢性疼痛綜合征常與腫瘤本身或抗腫瘤治療直接相關(guān)。

目前，國際上治療癌痛的理念是多模式，采用多手段綜合干預(yù)癌痛：通過手術(shù)、化療、放療等方法讓腫瘤體積縮小，疼痛隨之自然減輕，但疼痛復(fù)發(fā)率達(dá)50%，還是需要鎮(zhèn)痛藥物治療，它是癌痛治療的最主要方法。WHO推薦按照三階梯止痛治療原則，可使90%以上的患者達(dá)到滿意的鎮(zhèn)痛效果。

與此同時(shí)，每年新診斷近120，000名終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）患者，ESRD患者特別容易受到與阿片類藥物使用相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)的影響[1]。與其他慢性疾病相比，使用阿片類止痛藥治療各種慢性疼痛疾病的ESRD 患者的患病率異常高，估計(jì)在40%～60%之間，這其中包含很大一部分腫瘤患者。此外，嚴(yán)重腎功能不全的患者還可能由于阿片類藥物相關(guān)并發(fā)癥引起的生命威脅，因?yàn)樵S多阿片類藥物和代謝物經(jīng)腎臟排泄，并且這還會(huì)影響這類患者的鎮(zhèn)痛效果。[2]本文將通過一例血透的多發(fā)性骨髓瘤患者來分析血透患者的鎮(zhèn)痛治療。

1 病歷資料

患者，男，61歲。三年前因顏面部浮腫在外院查肌酐674umol/L，確診為腎功能不全，尿毒癥期。隨即開始維持性血透治療，每周三次。一年前患者因患者頭暈乏力，外院查血常規(guī)：血紅蛋白<50g/L，提示重度貧血，予成分輸血支持，具體不詳。并伴有全身骨痛，癥狀漸重。于我院行骨髓涂片、染色體、MM-FISH等檢查，診斷為多發(fā)性骨髓瘤 輕鏈型 IIIB期。

患者本次為評(píng)估病情入院，入院時(shí)情況穩(wěn)定。查體：神志清楚，重度貧血貌，全身淺表淋巴結(jié)無腫大。腹平坦，上腹部可見不規(guī)則陳舊性燒傷疤痕，腹壁軟，全腹無壓痛，無肌緊張肌反跳痛，肝脾肋下未觸及，肝腎臟無叩擊痛。胸廓多處骨骼壓痛，NRS評(píng)分5分。雙下肢無水腫。肌力正常，肌張力正常，生理反射正常。

入院后評(píng)估患者癌痛，NRS評(píng)分5分，予芬太尼透皮貼劑4.2mg 鎮(zhèn)痛治療。24小時(shí)后再次評(píng)估癌痛，NRS評(píng)分2分，疼痛控制良好，未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

2 分析

鎮(zhèn)痛藥物的治療原則[3]：（1）首選無創(chuàng)途徑給藥?？诜?zhèn)痛藥物具有使用方便、安全、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)點(diǎn)，是最常用的癌痛鎮(zhèn)痛藥物。其它無創(chuàng)給藥的有透皮貼劑和直腸栓劑等，也可選擇輸液泵連續(xù)皮下輸注給藥，適用于吞咽困難、嚴(yán)重嘔吐或胃腸梗阻以及不愿口服藥物的患者。（2）按階梯給藥。即鎮(zhèn)痛藥物的選擇應(yīng)根據(jù)癌痛程度由輕到重按順序選用不同強(qiáng)度的鎮(zhèn)痛藥物。三階梯給藥的原則是：輕度癌痛首選非甾體抗炎藥；中度癌痛首選弱阿片類藥物，可以合用非甾體抗炎藥；重度癌痛首選強(qiáng)阿片類藥物，并可合用非甾體抗炎藥。同時(shí)合用非甾體抗炎藥可以增加阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，還能減少阿片類藥物的用量。在按照三階梯原則給藥時(shí)，還可以根據(jù)患者的病情和心理狀態(tài)適時(shí)合用抗抑郁藥和抗驚厥藥。（3）按時(shí)給藥。即使鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)該有規(guī)律地按照一定的時(shí)間間隔給藥。即使在使用鎮(zhèn)痛藥物能夠控制癌痛的情況下仍要按時(shí)給藥，而不是暫時(shí)停藥、等到癌痛再次發(fā)生時(shí)再給藥。

該患者入院后予數(shù)字分級(jí)法（numeric rating scale，NRS）評(píng)分5分，為中重度疼痛，根據(jù)《NCCN成人癌痛指南（2021年第1版）》，對(duì)于疼痛評(píng)分在4分～6分的為中度疼痛，可應(yīng)用阿片類藥物治療。WHO癌癥三階梯止痛治療原則建議阿片類藥物首選口服途徑給藥，臨床醫(yī)師擬選擇羥考酮緩釋片止痛治療，臨床藥師考慮到患者腎功能差，并正在行血液透析，羥考酮的代謝產(chǎn)物容易被延遲消除并蓄積，可能增加使用阿片類藥物的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，建議使用芬太尼透皮貼劑4.2mg 鎮(zhèn)痛治療，臨床藥師協(xié)助設(shè)計(jì)滴定方案和劑量及疼痛評(píng)估，經(jīng)治療后疼痛控制良好。芬太尼透皮貼劑亦符合無創(chuàng)途徑給藥的原則，藥物選擇合理。

該患者第一次使用芬太尼透皮貼劑，臨床藥師指導(dǎo)其應(yīng)先用清水洗凈較為平坦的部位（如前胸、后背、大腿內(nèi)側(cè)等），然后將其貼敷在清潔干燥后的皮膚處，持續(xù)到72小時(shí)換藥。更換用藥6小時(shí)后，臨床藥師再次予疼痛量化評(píng)估，NRS評(píng)分2分，用藥24小時(shí)后，NRS評(píng)分1分，疼痛控制良好。

入院時(shí)，該患者血肌酐：722μm/L，eGFR：8.85ml/（min·1.73m2），正進(jìn)行透析治療。根據(jù)KDIGO 2021腎病指南[4]，該患者屬于腎衰竭期，有尿毒癥臨床表現(xiàn)和體征， eGFR 下降至 5 mL/（min·1.73 m2）～8 mL/（min·1.73 m2） 時(shí)應(yīng)開始透析治療。通過檢索文獻(xiàn)[5-6]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于腎功能不全的患者，當(dāng)GFR<60 mL/（min·1.73m2）時(shí)，不推薦長(zhǎng)期使用NSAIDs類藥物，當(dāng)GFR<30 mL/（min·1.73m2），應(yīng)避免使用第一階梯鎮(zhèn)痛藥物。以曲馬多為代表的第二階梯鎮(zhèn)痛藥物相對(duì)安全，對(duì)于腎功能不全的患者，需減量使用并延長(zhǎng)給藥周期，同時(shí)密切監(jiān)護(hù)疼痛評(píng)分及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。對(duì)于第三階梯鎮(zhèn)痛藥物，首先推薦芬太尼和美沙酮，由于它們的代謝物沒有阿片類藥物活性。同時(shí)芬太尼連續(xù)給藥是多中心用于腎功能衰竭患者鎮(zhèn)痛首選的阿片藥物[7]。

King S等人的研究[8]發(fā)現(xiàn)：對(duì)于腎功能不全的患者，在減少劑量和延長(zhǎng)給藥周期的前提下，可選擇所有的阿片類藥物，但首選代謝產(chǎn)物無活性的藥物，并密切觀察。芬太尼代謝產(chǎn)物由于沒有活性，故而腎衰竭的患者首選的阿片類鎮(zhèn)痛藥物，并且連續(xù)低劑量給藥時(shí)半衰期無明顯延長(zhǎng)。羥考酮通過尿液排泄，其代謝產(chǎn)物的鎮(zhèn)痛效果和毒性不明確，腎功能不全的患者由于其消除半衰期延長(zhǎng)而蓄積，并且代謝產(chǎn)物也會(huì)延遲消除導(dǎo)致蓄積。故羥考酮僅作為二線推薦。曲馬多的原型和代謝產(chǎn)物均通過尿液排泄，代謝物有活性但不易蓄積。在腎功能損害的人群中，曲馬多清除率降低，半衰期可增加至2倍，也作為二線推薦。此類藥物還有嗎啡、可待因、哌替啶等。此外，丁丙諾菲、瑞芬太尼、舒芬太尼等由于缺乏循證依據(jù)支持，故不推薦用于腎功能不全的患者使用[9]。

對(duì)于腎功能衰竭需要血透維持的患者，鎮(zhèn)痛治療的考慮與前文相似。需要注意的是，所有阿片類藥物對(duì)腎衰竭患者都有毒性風(fēng)險(xiǎn)，芬太尼、美沙酮、曲馬多風(fēng)險(xiǎn)較小。阿片類藥物的鎮(zhèn)痛治療不可因?yàn)槟I功能不全而延遲。可透析的藥物在患者透析期間可能需要處理爆發(fā)痛，有些透析膜可透析排泄出部分芬太尼。所有情況下都需密切關(guān)注療效和耐受性。

3 小結(jié)

該患者是多發(fā)性骨髓瘤伴腎功能衰竭，多發(fā)性骨髓瘤由于疾病本身對(duì)骨組織的破壞，常伴有中重度疼痛，阿片類藥物是常用的鎮(zhèn)痛藥物，阿片類藥物常經(jīng)腎臟排泄，故對(duì)于合并腎衰竭的患者應(yīng)另行分析，本文臨床藥師以此為切入點(diǎn)，為腎衰竭患者的鎮(zhèn)痛藥物選擇作了詳細(xì)的分析，在減少劑量和延長(zhǎng)給藥周期的前提下，可選擇所有的阿片類藥物，但首選芬太尼等代謝產(chǎn)物無活性的藥物，并密切監(jiān)護(hù)。為患者提供優(yōu)質(zhì)的藥學(xué)服務(wù)，建立臨床藥師在腫瘤多學(xué)科治療中的地位。本病例可以為今后腎病患者及血透患者的鎮(zhèn)痛藥物選擇提供參考。

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