鄧科文 劉穎琳 陳慧 馬愛琳 張建平 祝麗瓊*

隨著高齡孕婦的增多和輔助生殖技術(shù)的廣泛開展，雙胎妊娠的發(fā)生率在最近幾十年中明顯上升［1］。比起單胎妊娠，雙胎妊娠的流產(chǎn)及早產(chǎn)發(fā)生率明顯升高，由此造成的新生兒死亡及殘障也給社會和家庭帶來沉重的經(jīng)濟和心理負擔。合理地運用緊急宮頸環(huán)扎術(shù)和宮縮抑制劑，可以延長孕周、降低新生兒患病率及死亡率，獲得較好的社會效益。本文總結(jié)分析了本院2016 年05 月21 日收治的1例輔助生殖技術(shù)后雙胎妊娠晚期先兆流產(chǎn)患者的臨床資料并復習相關(guān)文獻，以期提高臨床醫(yī)生對本病的認識。

1 病例摘要

患者33 歲，G1P0A0。因“體外受精-胚胎移植術(shù)后孕26+1周，發(fā)現(xiàn)宮頸管進行性縮短3 周”從外院轉(zhuǎn)入我院。因丈夫存在“畸形精子癥”，患者于2015 年12 月08 日在外院移植胚胎2 個，妊娠后定期外院產(chǎn)檢。2016 年04 月29 日孕23 周，外院三維彩超提示“宮內(nèi)妊娠，雙胎妊娠（雙絨雙羊），宮頸長度23 mm”，于外院住院治療，住院期間查OGTT 6.86-15.8-18.34 mmol/L，予胰島素治療。2016 年05月21 日孕26+1周外院復查超聲提示“雙活胎，均26+周，一頭位一臀位，雙絨雙羊，羊水最大徑線39/107 mm，宮頸長度5 mm，前后徑21 mm，內(nèi)口‘U’形擴張”，為進一步診治轉(zhuǎn)入我院。入院查體：腹部可捫及不規(guī)則弱宮縮，約15-40 分鐘一次，每次持續(xù)約6-10 秒，窺診可見宮頸陰道部基本消退，宮頸口未開。入院診斷：（1）晚期先兆流產(chǎn)（2）宮頸機能不全（3）中期妊娠（4）雙絨毛膜雙羊膜囊雙胎妊娠（5）雙胎之一羊水過多（臀位胎兒）（6）妊娠期糖尿?。?）體外受精胚胎移植術(shù)后。入院后查血常規(guī)：白細胞計數(shù)10.88×109/L；血紅蛋白108 g/L；中性粒細胞百分比75.4%。白帶常規(guī)未見異常。胎兒纖連蛋白（fFN）弱陽性。予阿托西班抑制宮縮，采用經(jīng)典三部曲用法：靜脈推注6.75 mg（0.9 ml/6.75 mg），此后37.5 mg/5ml 注射液4 支，共20 ml，溶于0.9%氯化鈉注射液180 ml，每小時18 mg（24 ml/h）滴注維持3 小時，繼以每小時6 mg（8 ml/h）滴注維持。治療時間至48 小時，宮縮明顯抑制，但未完全消失，充分告知病情及風險后，患者及其家屬簽字要求繼續(xù)使用阿托西班維持靜滴。予糖尿病膳食、胰島素控制血糖。持續(xù)用藥約72 小時后，2016 年05 月24 日宮縮基本消失，遂在超聲引導下，對羊水過多一側(cè)羊膜腔行穿刺術(shù)，抽取羊水20 ml，進行染色體檢查及羊水感染指標檢查，包括白介素6、白介素8、羊水白細胞計數(shù)、C 反應蛋白、細菌培養(yǎng)、支原體培養(yǎng)，并抽出羊水約800 ml 行羊膜腔減壓術(shù)。當天下午在硬膜外麻醉下，采用McDonald 法經(jīng)陰道行宮頸環(huán)扎術(shù)。術(shù)中見宮口開1 cm，羊膜囊突出于宮頸外口。用圓針、雙10號絲線于宮頸陰道交界處將宮頸荷包縫合1 圈，12 點處打結(jié)，留線尾2 cm，縫合后宮口閉合，宮頸陰道部長約1.0 cm，術(shù)中胎膜未破，術(shù)中持續(xù)靜脈滴注阿托西班，偶有宮縮。術(shù)后予阿托西班每小時6 mg（8 ml/h）持續(xù)滴注，抑制宮縮。羊水檢測結(jié)果顯示，羊水白介素6：473 pg/ml、白介素8：2135 pg/ml。予頭孢呋辛鈉0.75 g bid 靜脈滴注，以及奧硝唑0.5 g bid 靜脈滴注，抗感染治療等。2016 年05 月30 日查血細胞分析：C 反應蛋白<5.0 mg/L；白細胞計數(shù)8.99×109/L；血紅蛋白102 g/L；中性粒細胞百分比74.8%。遂停用抗生素治療。2016 年05 月31 日孕27+4周復查彩超提示“羊水厚徑：36/49 mm。宮頸29 mm”。孕28 周時予地塞米松促胎肺成熟。阿托西班逐漸減量，當阿托西班減量至6 ml/h，患者再次出現(xiàn)不規(guī)則弱宮縮，遂繼續(xù)使用阿托西班8 ml/h 靜脈滴注，宮縮消失。2016 年06 月08 日孕28+5周再次復查彩超提示“宮頸長度：胎頭位置低，宮頸近展平，剩余宮頸管長度約2 mm。宮頸前后唇內(nèi)見4 個高回聲光點”。宮頸剩余長度僅為2 mm，若停止靜脈滴注阿托西班，不排除宮縮變得頻密，宮口迅速擴張，早產(chǎn)不可避免，患者及其家屬了解風險后要求繼續(xù)用阿托西班維持靜滴。2016 年06 月27 日孕31+3周出現(xiàn)未足月胎膜早破，隨即出現(xiàn)不規(guī)則宮縮，約20-30 分鐘一次，每次持續(xù)約10 秒，逐漸頻密，上調(diào)阿托西班至24 ml/L 后仍未能抑制宮縮，胎膜早破約4 小時后，宮縮約8-15 分鐘一次，每次持續(xù)約10-15秒，考慮早產(chǎn)不可避免，遂停用阿托西班，予剖宮產(chǎn)術(shù)娩出兩活男嬰，大B 體重1.5 kg，身長39 cm，Apgar Score 1 分鐘評分7 分（膚色、肌力、呼吸各扣1 分），予氣管插管接球囊加壓給氧，5 分鐘評分9 分；小B 體重1.5 kg，身長41 cm，Apgar Score1 分鐘評分7 分（膚色、肌力、呼吸各扣1 分），予氣管插管接球囊加壓給氧，5 分鐘評分9 分，均轉(zhuǎn)兒科進一步診治。產(chǎn)婦術(shù)后恢復好，術(shù)后72 小時出院。2021 年04月07 日電話隨訪患者，兩男童現(xiàn)4 歲9 個月，孖大身高112 cm，體重17 kg；孖小身高114 cm，體重18 kg。兩男童生長發(fā)育正常，未發(fā)現(xiàn)視力異常、智力異常等后遺癥。

2 討 論

早產(chǎn)的定義上限全球統(tǒng)一，即妊娠不滿37 周分娩［2］；而下限的設(shè)置因受新生兒治療水平影響，各國不同。很多發(fā)達國家與地區(qū)采用妊娠滿20 周，也有一些采用滿24 周，我國采用28 周作為下限。本例患者入院時26 周，宮頸管長度進行性縮短，且為雙胎妊娠，發(fā)生晚期難免流產(chǎn)風險極高，患者及其家屬保胎愿望強烈，故采用宮縮抑制劑滴注、羊膜腔減壓、宮頸環(huán)扎、預防感染、促胎肺成熟等綜合措施，積極干預治療。

2014 年ACOG 將宮頸環(huán)扎術(shù)的指征分為3 類［3］：（1）病史指征性環(huán)扎術(shù)：根據(jù)患者宮頸機能不全的典型病史特征而進行環(huán)扎，也稱為預防性宮頸環(huán)扎；（2）體格檢查指征性宮頸環(huán)扎術(shù)：研究表明，對于單胎且有宮頸內(nèi)口擴張的患者，排除出現(xiàn)宮縮、羊膜腔感染后，行宮頸環(huán)扎術(shù)是有益的，但仍缺乏大樣本的臨床隨機對照試驗。這種術(shù)式又稱為緊急宮頸環(huán)扎術(shù)或救援性宮頸環(huán)扎術(shù)；（3）陰式超聲指征性環(huán)扎術(shù)：多中心隨機試驗的薈萃分析顯示，有小于34周自發(fā)性早產(chǎn)病史的患者，在24 周前陰式彩超發(fā)現(xiàn)宮頸短（小于25 mm）的單胎孕婦，雖然達不到宮頸機能不全的診斷標準，但宮頸環(huán)扎術(shù)仍是有效的［4，5］。本例患者超聲提示宮頸管進行性縮短，孕26+4周時宮口開1 cm，見羊膜囊突出于宮頸外口，屬于體格檢查指征性宮頸環(huán)扎術(shù)。盡管一些文獻顯示，宮頸環(huán)扎術(shù)會增加雙胎妊娠患者早產(chǎn)的風險［6，7］。但同時有相反的聲音存在，一些研究顯示，雙胎妊娠宮頸機能不全患者選擇合適的手術(shù)時機和妊娠孕周實施經(jīng)陰道宮頸環(huán)扎術(shù)可以延長孕周，對改善妊娠結(jié)局是有益的［8，］。本例患者，采用宮頸環(huán)扎術(shù)聯(lián)合宮縮抑制劑，明顯延長了孕周，獲得了較好的妊娠結(jié)局。

用于早產(chǎn)治療的宮縮抑制劑主要有以下幾種：（1）鈣通道阻斷劑，主要是硝苯吡啶，但使用劑量尚無統(tǒng)一看法，英國RCOG 推薦起始劑量為20 mg 口服，后每次10-20 mg，每天3-4 次，根據(jù)宮縮情況調(diào)整，可持續(xù)48 小時。服藥中注意監(jiān)控血壓，防止血壓過低；（2）前列腺素抑制劑，主要是吲哚美辛，副作用方面較多，在母體可發(fā)生惡心、胃酸反流、胃炎等；在胎兒方面，妊娠32 周前使用或使用時間不超過48 小時，則副作用較小，否則可引起胎兒動脈導管提前關(guān)閉，減少胎兒腎血流量，進而引起羊水過少；（3）β2 腎上腺素能受體興奮劑，國內(nèi)主要是利托君，但其副作用明顯，主要有母胎心率增快、血糖升高、水鈉儲溜、血鉀降低等，嚴重時可出現(xiàn)肺水腫、心衰，危及母體生命。本例患者為雙胎妊娠，血糖控制欠佳，入院后心電圖提示竇性心動過速，不適宜用利托君抑制宮縮；（4）縮宮素受體拮抗劑：主要是阿托西班，為選擇性縮宮素受體抑制劑，其作用機制為競爭性結(jié)合子宮平滑肌及蛻膜的縮宮素受體，使縮宮素興奮子宮平滑肌的作用削弱。

多個臨床試驗表明，阿托西班治療早產(chǎn)的安全性及有效性優(yōu)于利托君［9］。因其療效確切，副作用很少，在歐洲，阿托西班已作為抑制早產(chǎn)宮縮的一線用藥，但因其較昂貴，在國內(nèi)尚未作為一線用藥。本例患者為雙胎妊娠，妊娠期糖尿病血糖控制尚不理想，且為采用輔助生殖技術(shù)后獲得的珍貴胎兒，選用阿托西班較為安全。

使用宮縮抑制劑的目的在于防止即刻早產(chǎn)，爭取寶貴的時機完成促胎肺成熟，以及轉(zhuǎn)運孕婦到有早產(chǎn)兒搶救條件的醫(yī)院分娩。通常僅延長3-7 天。目前國內(nèi)外指南推薦，宮縮抑制劑持續(xù)使用不超過48 小時，因超過48 小時的維持用藥不能明顯降低早產(chǎn)率，但明顯增加藥物不良反應，故不推薦48 小時后的持續(xù)宮縮抑制劑治療［2，10］。如因控制病情，需持續(xù)使用，阿托西班可作為維持性宮縮抑制劑進行使用。

根據(jù)以往經(jīng)驗，緊急宮頸環(huán)扎術(shù)后維持使用宮縮抑制劑有可能減少復發(fā)，避免再次行宮頸環(huán)扎術(shù)。在一些自發(fā)性早產(chǎn)患者中，停用宮縮抑制劑后宮縮明顯增多，再次使用宮縮抑制劑后宮縮可明顯緩解。阿托西班對母胎沒有明顯副作用，可以選用為維持性宮縮抑制劑。本例患者，行緊急宮頸環(huán)扎術(shù)后予低劑量阿托西班維持靜滴，延長孕周至孕31+3周，明顯提高新生兒存活幾率，降低新生兒發(fā)生并發(fā)癥、后遺癥的風險。

在宮縮抑制劑維持使用的臨床應用方面，仍缺乏大樣本的臨床隨機對照試驗的證據(jù)支持。本例體外受精胚胎移植術(shù)后雙胎妊娠，中期妊娠、宮口開大，經(jīng)過羊膜腔減壓、緊急宮頸環(huán)扎術(shù)、維持使用阿托西班、抗生素治療感染、促胎肺成熟等綜合措施處理后，延長孕周37 天，于孕31+3周分娩雙胎，明顯提高新生兒存活率，縮短新生兒住院時間，降低新生兒搶救費用，獲得較好的妊娠結(jié)局及社會效益，患者如愿獲得兩健康嬰孩，為今后在相關(guān)領(lǐng)域進行研究，提供了臨床經(jīng)驗。