謝 欣，彭學(xué)勤，易 韋，劉杰民，張著學(xué)

患者男性，56歲。3年前無明顯誘因出現(xiàn)右足小趾殘端皮膚腫脹伴疼痛，近期皮膚出現(xiàn)淡黃色滲液，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行右足X線檢查提示右足第5趾骨周圍軟組織腫脹并遠(yuǎn)中節(jié)缺如(圖1)。遂于2019年8月26日轉(zhuǎn)我院整形外科治療。既往10年前因“右足第5趾腫痛，X線提示第5趾骨質(zhì)破壞：骨髓炎？腫瘤？”，于外院行右足第5趾遠(yuǎn)中節(jié)截趾術(shù)，術(shù)后未行病理檢查及抗腫瘤治療。家族史無特殊。輔助檢查：右足超聲提示右足小趾實(shí)性包塊；腹股溝超聲提示雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大，其余部位檢查未見腫瘤。術(shù)前穿刺病理提示右足第5趾圓形細(xì)胞惡性腫瘤，可疑低分化滑膜肉瘤。腹股溝淋巴結(jié)穿刺活檢呈反應(yīng)性增生改變。遂進(jìn)一步行右足第4、5趾截除、腫瘤切除術(shù)、筋膜組織瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)術(shù)。術(shù)中皮膚軟組織切緣快速冷凍病理診斷未見腫瘤。

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病理檢查眼觀：右足第4、5趾截除標(biāo)本，第5趾殘端捫及大小5.0 cm×4.0 cm×4.0 cm腫塊，隆起于皮膚伴局部皮膚破潰，切面灰白色、實(shí)性，與周圍組織分界不清，似累及第5趾骨近節(jié)及第4趾近端外側(cè)皮膚軟組織，第4趾骨未見累及，其內(nèi)側(cè)部分皮膚缺損。鏡檢：瘤細(xì)胞彌漫成片或被寬窄不等膠原纖維分割成巢團(tuán)狀、條索狀(圖2)。瘤細(xì)胞圓形，胞界欠清晰，胞質(zhì)透明或弱嗜酸性，部分胞質(zhì)空泡變，核圓形、中等偏大，核膜清晰，少數(shù)核可見切跡，染色質(zhì)較細(xì)膩、分布較稀疏，多數(shù)瘤細(xì)胞可見明顯核仁，約靜止淋巴細(xì)胞大小，部分瘤細(xì)胞核染色質(zhì)胡椒鹽樣及核仁不明顯，核分裂 6～10個(gè)/10 HPF，可見散在及灶狀瘤細(xì)胞核固縮深染、以血管為中心的假菊形團(tuán)結(jié)構(gòu)(圖3)、片狀及地圖狀壞死，局灶微囊及小囊形成，腫瘤累及真皮乳頭層伴表皮破潰感染，累及脂肪組織形成蜂窩狀結(jié)構(gòu)，累及第5趾骨骨皮質(zhì)。免疫表型：vimentin、CD99(圖4)、NKX2.2(圖5)、Fli-1、BCL-2、INI-1、ERG、CD7強(qiáng)陽性，CD117弱陽性，desmin、NSE、CKpan、EMA局灶陽性，CD57、S-100多克隆、SOX10、Melan-A、Melanoma、WT-1、TLE-1、CK7、CK19、CK20、Syn、CD56、CgA、E-cadherin、calretinin、CD45、CD3、CD2、TIA-1、CD20、PAX5、TDT、CD30、MPO、CD34均陰性，Ki-67增殖指數(shù)約20%。PAS染色陽性，不耐酶消化。FISH檢測：腫瘤細(xì)胞EWSR1基因分離探針檢測陽性(圖6)。

病理診斷：右足第5趾非典型尤因肉瘤(Ewing sarcoma, ES)，結(jié)合病史考慮復(fù)發(fā)。

討論ES是一種具有特異分子改變的小圓細(xì)胞惡性腫瘤，多數(shù)有22號染色體EWSR1基因重復(fù)性平衡易位改變[1]。ES相對少見，發(fā)病率約1.5/1 000 000，主要原發(fā)于骨，占骨原發(fā)肉瘤的6%～8%，常累及長骨、盆骨、肋骨及脊柱骨，其余骨少見，以兒童及青少年發(fā)病為主，發(fā)病年齡5歲以下及30歲以上罕見[2-3]。骨外尤因肉瘤(extraskeleta Ewing sarcoma, EES)少見，占10%～20%[1]。

原發(fā)于足的ES罕見，其中發(fā)生于足趾者更罕見[4-5]。本例為中年患者，首次發(fā)病影像學(xué)提示骨髓炎或腫瘤，術(shù)后未行病理檢查，因ES影像學(xué)改變易與骨髓炎混淆，患者無皮膚竇道形成，未見骨髓炎繼發(fā)ES的報(bào)道，因此本次發(fā)病考慮系術(shù)后7年出現(xiàn)復(fù)發(fā)。HE切片顯示瘤細(xì)胞偏大，核仁明顯且偏大，呈非典型性ES形態(tài)改變；免疫組化標(biāo)記瘤細(xì)胞CD99、NKX2.2、Fli-1強(qiáng)陽性，WT-1陰性。NKX2.2蛋白認(rèn)為是EWSR1-Fli-1的轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)，對診斷ES有較高的特異性[6-8]。分子遺傳學(xué)檢測顯示EWSR1染色體易位，排除其它腫瘤后診斷為ES。因而本例考慮為罕見的成人趾端非典型性ES復(fù)發(fā)。

鑒別診斷：(1)本例瘤細(xì)胞圓形、彌漫一致分布，需與淋巴造血系統(tǒng)腫瘤鑒別。兩者免疫組化標(biāo)記可資鑒別。本例CD7陽性，但皮膚T細(xì)胞淋巴瘤常表達(dá)丟失，且其它T細(xì)胞標(biāo)記、細(xì)胞毒標(biāo)記及TDT等均陰性，因而也不考慮T細(xì)胞淋巴瘤。有研究顯示CD7在非淋巴造血組織及腫瘤中核表達(dá)[9]，在ES中表達(dá)未見報(bào)道，有待進(jìn)一步研究。(2)小細(xì)胞惡性黑色素瘤及軟組織透明細(xì)胞肉瘤，肢端是黑色素瘤的常見發(fā)生部位，因有色素顆粒沉積呈黑色，也可無色素，瘤細(xì)胞核仁常明顯且呈嗜酸性改變，本例免疫組化不支持為該腫瘤。(3)皮膚Merkel細(xì)胞癌，常為老人，除表達(dá)上皮標(biāo)記、神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記外，還表達(dá)CK20。(4)分化差的滑膜肉瘤，兩者在形態(tài)學(xué)及免疫表型有重疊，滑膜肉瘤還常表達(dá)TLE-1及上皮標(biāo)記，F(xiàn)ISH檢測SS18(SYT)-SSX融合基因改變，而EWSR1重排陰性。(5)CIC-DUX4肉瘤和BCOR-CCNB3肉瘤，兩者與ES在形態(tài)學(xué)上類似，也不同程度表達(dá)CD99，BCOR-CCNB3肉瘤表達(dá)CCNB3對鑒別有幫助，不表達(dá)NKX2.2，且兩者無EWSR1易位，有CIC-DUX4、BCOR-CCNB3相應(yīng)融合基因改變可確診。(6)髓系肉瘤，組織形態(tài)學(xué)上兩者有類似，CD7在急性髓系腫瘤中可表達(dá)，髓系肉瘤新鮮標(biāo)本可呈綠色改變，HE切片常見不成熟嗜酸性粒細(xì)胞的線索細(xì)胞，免疫組化還表達(dá)MPO、CD117、CD34、CD15等。(7)小細(xì)胞骨肉瘤，兩者發(fā)病年齡、組織學(xué)有類似，影像學(xué)上成骨常不明顯，瘤細(xì)胞核小至中等大小不等，而ES瘤細(xì)胞一致，仔細(xì)尋找瘤細(xì)胞間細(xì)絲樣、花邊狀骨樣基質(zhì)對診斷有提示意義。

目前ES的治療為手術(shù)、化療、放療等多學(xué)科綜合治療為主，也有研究相關(guān)基因異常和可能的靶向治療，如EWS-Fli-1蛋白的特征和靶向[10]。ES的5年總生存率為65%～75%，轉(zhuǎn)移者<30%，復(fù)發(fā)者預(yù)后不佳[10]。發(fā)生于手足的ES，主要采用外科切除或部分外科切除加放、化療，單純切除與聯(lián)合放化療對預(yù)后影響不明顯[5]。因手足的ES病變更為局限，預(yù)后更好[4]，本例于術(shù)后7年復(fù)發(fā)，未見轉(zhuǎn)移，術(shù)后隨訪15個(gè)月未見復(fù)發(fā)，提示該病預(yù)后相對較好，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[5,10]。