L-阿拉伯糖對(duì)腸道微生態(tài)的作用及臨床應(yīng)用進(jìn)展

耿子寒， 蔡明琰， 周平紅

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)鏡中心，上海 200032

天然存在的阿拉伯糖是L-型，與D-木糖互為同分異構(gòu)體，均屬于五碳醛糖，分子式為C5H10O5。L-阿拉伯糖又稱樹膠醛糖、果膠糖，是具有甜味的低熱量功能性單糖，對(duì)熱和酸的穩(wěn)定性高。在自然界中很少以單糖形式存在，游離形式的L-阿拉伯糖只存在于發(fā)酵食品中，通常以復(fù)雜非淀粉多糖(non starch polysaccharides, NSP)阿拉伯聚糖、阿拉伯糖基木聚糖和阿拉伯糖基半乳糖的形式存在于植物細(xì)胞壁和谷類半纖維素等結(jié)構(gòu)中。L-阿拉伯糖在腸道吸收速率較蔗糖低，部分可經(jīng)由腎臟排出體外。L-阿拉伯糖用途廣泛，具有控制血糖升高、減少脂肪堆積、促進(jìn)益生菌增殖等作用。

葡萄糖和果糖等六碳糖與機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)代謝最為密切，但熱量較高，攝入量過多易引起肥胖、糖尿病和心血管等疾病。L-阿拉伯糖是具有甜味的低熱量功能性單糖，通過抑制小腸蔗糖酶活性調(diào)節(jié)餐后血糖，防治糖尿病前期及糖尿?。煌ㄟ^減少身體脂肪的堆積，防治肥胖、高血壓和高血脂等代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)和心腦血管疾病；通過酸化作用，維持腸道微生態(tài)的正常生理功能，對(duì)改善亞健康人群的生理狀態(tài)具有積極意義。因此，L-阿拉伯糖在營(yíng)養(yǎng)、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域日益受到關(guān)注。腸道微生態(tài)參與人體眾多生命活動(dòng)，在宿主代謝、免疫、營(yíng)養(yǎng)等方面有著不可忽視的作用，腸道微生態(tài)的平衡是決定機(jī)體健康的重要因素，故L-阿拉伯糖對(duì)腸道微生態(tài)的改善作用頗受重視。本文圍繞L-阿拉伯糖的功能、對(duì)腸道微生態(tài)的作用、臨床應(yīng)用及其發(fā)展前景進(jìn)行綜述。

1 L-阿拉伯糖對(duì)機(jī)體物質(zhì)代謝的影響

1.1 抑制蔗糖的吸收和代謝 通過讓大鼠攝食14C標(biāo)記的蔗糖來研究L-阿拉伯糖對(duì)胃腸道消化和吸收作用，在盲腸發(fā)現(xiàn)大量未消化14C標(biāo)記的蔗糖及其代謝產(chǎn)物，同時(shí)呼出的14CO2顯著減少[1]。體外研究豬的腸黏膜[2]發(fā)現(xiàn)，L-阿拉伯糖顯著抑制腸道蔗糖酶活性，且具有特異性。但非天然存在的D-阿拉伯糖、L-木糖和L-阿拉伯糖雙糖不具有抑制蔗糖酶的作用。中高劑量(150 mg/只和250 mg/只)L-阿拉伯糖能顯著降低高糖高脂飼養(yǎng)小鼠的空腹血糖，且具有延緩體質(zhì)量增長(zhǎng)的作用，但低劑量(30 mg/只)效果不明顯。上述3個(gè)劑量均顯著降低小鼠餐后血糖和提高糖耐量[3]。L-阿拉伯糖的急性和亞慢性效應(yīng)也均表現(xiàn)出抑制血糖的作用[4-5]。

以多種動(dòng)物模型研究L-阿拉伯糖對(duì)蔗糖吸收和代謝的研究較多，但以人類為研究對(duì)象，有關(guān)攝入L-阿拉伯糖對(duì)血糖和胰島素反應(yīng)的影響及其對(duì)胃腸道不良反應(yīng)的研究較少。健康人和2型糖尿病患者攝入含4%L-阿拉伯糖的蔗糖后，血糖和血清胰島素水平的升高程度均下降[6]。體內(nèi)外研究[7](以Caco-2細(xì)胞為模型的體外試驗(yàn)和人體試驗(yàn))也發(fā)現(xiàn)，4%的L-阿拉伯糖可降低餐后血糖升高速度、胰島素分泌和C肽反應(yīng)，提高腸道降血糖素胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1, GLP-1)反應(yīng)。

基于Lineweaver-Burk分析發(fā)現(xiàn)，攝入L-阿拉伯糖后米氏常數(shù)(Km)及最大反應(yīng)速率(Vmax)降低，表明L-阿拉伯糖反競(jìng)爭(zhēng)性抑制蔗糖酶[7]，L-阿拉伯糖對(duì)小腸蔗糖-蔗糖酶復(fù)合體具有較高親和力，形成蔗糖酶低活性的三元復(fù)合體，該三元復(fù)合體無(wú)法轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x蔗糖酶和產(chǎn)物。D-木糖對(duì)蔗糖酶的抑制作用比L-阿拉伯糖強(qiáng)，但最終L-阿拉伯糖對(duì)蔗糖酶的抑制效果更為明顯。一方面是L-阿拉伯糖難吸收，在體內(nèi)存留時(shí)間長(zhǎng)；另一方面是L-阿拉伯糖從三元復(fù)合體釋放出來后，其他L-阿拉伯糖分子可繼續(xù)結(jié)合蔗糖-蔗糖酶復(fù)合體，故L-阿拉伯糖在小腸存留時(shí)間可達(dá)數(shù)小時(shí)，顯效時(shí)間長(zhǎng)[8]。L-阿拉伯糖和未經(jīng)消化的蔗糖不能被小腸吸收，在結(jié)直腸被微生物利用，最終產(chǎn)生大量有機(jī)酸和氣體，利于腸道益生菌的增殖。

理論上，L-阿拉伯糖抑制小腸蔗糖酶，導(dǎo)致進(jìn)入結(jié)直腸的蔗糖數(shù)量顯著增加，結(jié)直腸的腸道菌群在降解蔗糖和L-阿拉伯糖的過程中會(huì)產(chǎn)生大量CO2和H2，可能引起胃腸道不適。但在所報(bào)告的人體試驗(yàn)[6-7]中并未觀察到胃腸脹氣、腹瀉或胃痛等胃腸道不良反應(yīng)。

1.2 減少脂肪堆積 L-阿拉伯糖可顯著抑制大鼠攝入蔗糖后引起的肝臟總脂肪含量和血清三酰甘油的升高，附睪和腹膜的脂肪組織減少[9]。在大鼠和兔子的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[10-11]中也得出上述結(jié)果。小劑量(0.5 g/kg)L-阿拉伯糖即可降低肥胖小鼠的體質(zhì)量增長(zhǎng)速率，但到達(dá)一定劑量(1.0 g/kg)后才具有顯著效果[12]。在攝入L-阿拉伯糖后，小腸不飽和脂肪酸和乳酸有所增加，推測(cè)L-阿拉伯糖在小腸也發(fā)生微生物降解作用，L-阿拉伯糖抑制蔗糖吸收而減少，體內(nèi)脂肪形成的過程因此被削弱[13]。故L-阿拉伯糖需達(dá)到一定劑量才能顯著降低體質(zhì)量增長(zhǎng)速率。

L-阿拉伯糖主要通過3種途徑來改善機(jī)體的脂質(zhì)代謝和減少脂肪堆積：抑制小腸對(duì)蔗糖的吸收，減少體內(nèi)脂肪的形成；不易被胃酸降解，在小腸不易被吸收，在結(jié)直腸被腸道菌群利用產(chǎn)生大量有機(jī)酸，從而抑制肝臟的脂肪合成，降低血清三酰甘油和膽固醇濃度；難消化吸收，維持機(jī)體飽腹感，減少能量攝入，達(dá)到減重效果。

L-阿拉伯糖對(duì)機(jī)體物質(zhì)代謝的影響，除具有抑制蔗糖代謝和吸收及脂肪堆積外，還具有改變骨骼肌纖維比例和促進(jìn)鈣質(zhì)吸收的作用[14]。

2 L-阿拉伯糖對(duì)腸道微生態(tài)的影響

從山楂中提取的雜多糖HAW1-2由L-阿拉伯糖、半乳糖和葡萄糖組成。生物活性試驗(yàn)[15]顯示，HAW1-2顯著促進(jìn)多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotamicron，BT)、卵形擬桿菌(Bacteroides ovatus，BO)和長(zhǎng)雙歧桿菌(Bifidobacterium longum，BL)在腸道的生長(zhǎng)，其中BL在腸道中產(chǎn)生大量乙酸對(duì)維持腸道穩(wěn)態(tài)具有重要作用。L-阿拉伯糖在HAW1-2調(diào)節(jié)腸道菌群產(chǎn)生短鏈脂肪酸(short chain fatty acid，SCFAs)和維持腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)的過程中可能發(fā)揮重要作用。

藜麥多糖是一種由葡萄糖和L-阿拉伯糖構(gòu)成的可溶性多糖，可降低厚壁菌門和擬桿菌門的比值及變形菌門的相對(duì)豐度，提高腸道菌群的物種豐富度，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的群落結(jié)構(gòu)[16]。16S rDNA測(cè)序顯示，攝入藜麥多糖可降低與血脂正相關(guān)的脫硫弧菌和異桿菌的數(shù)量，改善高脂飲食(high-fat diet，HFD)導(dǎo)致的腸道微生態(tài)紊亂，有利于減輕腸道炎癥。L-阿拉伯糖作為藜麥多糖的重要組成部分，對(duì)改善HFD所致的高脂血癥和調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)具有重要作用。另一項(xiàng)16S rDNA測(cè)序研究[17]發(fā)現(xiàn)，L-阿拉伯糖可調(diào)節(jié)腸道氫細(xì)菌和益生菌的相對(duì)豐度、腸道產(chǎn)氫量及脂代謝和線粒體功能相關(guān)基因的表達(dá)，強(qiáng)調(diào)L-阿拉伯糖可用于防治MS。

L-阿拉伯糖可增加腸道SCFAs的生成速率，且具有劑量依賴性，主要增加的是乙酸、丙酸、乳酸、蘋果酸和琥珀酸[13]，利于維持腸道酸性環(huán)境，促進(jìn)益生菌如雙歧桿菌的增殖，對(duì)維持腸道微生態(tài)具有重要作用。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)L-阿拉伯糖抑制沙門氏菌致病基因島-1(SPI-1)的表達(dá)[18]，并可抑制霍亂弧菌在以葡萄糖酸鹽為唯一碳源的M9培養(yǎng)基的增殖[19]。此外，L-阿拉伯糖還可調(diào)節(jié)結(jié)腸炎的炎癥程度[20]和雌馬酚的代謝[21]。

3 L-阿拉伯糖的臨床應(yīng)用

3.1 防治代謝性疾病 糖類與機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)代謝最為密切，過多攝入高熱量糖類易引起肥胖、糖尿病和心血管等疾病，對(duì)全球健康造成嚴(yán)重威脅。因此，功能性甜味劑越來越多地代替日常糖類或直接作為食品添加劑來改善日常糖類對(duì)健康的不利影響。美國(guó)醫(yī)療協(xié)會(huì)將L-阿拉伯糖列入抗肥胖劑的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑或非處方藥；日本厚生省將L-阿拉伯糖列入控制血糖升高的專用特殊保健食品添加劑；中國(guó)衛(wèi)生部第12號(hào)公告正式批準(zhǔn)L-阿拉伯糖為新資源食品，在國(guó)內(nèi)進(jìn)行大力推廣。

研究[22]表明，餐后高血糖會(huì)增加患有2型糖尿病或某些癌癥的老年人發(fā)生心血管疾病、視網(wǎng)膜病變或認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。L-阿拉伯糖可顯著降低餐后血糖，提高糖耐量，故在蔗糖飲料中添加L-阿拉伯糖可減少餐后血糖波動(dòng)，同時(shí)使用注射劑或藥物來維持糖尿病患者的正常血糖水平可能是一個(gè)較好的策略。有研究[23]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)L-阿拉伯糖添加到固體或半固體餐食時(shí)，未觀察到降低餐后血糖的效果；將其添加到蔗糖飲料時(shí)，則可觀察到顯著降低餐后血糖的效果。說明L-阿拉伯糖在溶液狀態(tài)中發(fā)揮最大效果，在應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意其劑型。

L-阿拉伯糖抑制小腸黏膜刷狀緣的蔗糖酶，降低蔗糖分解速度，減少蔗糖吸收，減慢餐后血糖升高速度，具有控制空腹血糖和提高糖耐量的效果，促使胰島β細(xì)胞正常分泌胰島素，最終改善胰島素抵抗和穩(wěn)定血糖水平。因此，L-阿拉伯糖通過調(diào)節(jié)餐后血糖和空腹血糖防治糖尿病前期及糖尿病。L-阿拉伯糖還可降低血清三酰甘油和膽固醇濃度，提高血清高密度脂蛋白濃度，進(jìn)而減少動(dòng)物脂肪積累，減緩體質(zhì)量增長(zhǎng)。高膽固醇血癥是動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素，故L-阿拉伯糖可通過調(diào)節(jié)血脂和減少脂肪積累，對(duì)肥胖、高脂血癥、高血壓等代謝性疾病和心血管疾病的防治具有積極意義。L-阿拉伯糖低熱量的特性，使其具有廣泛應(yīng)用于健康功能性食品或藥品的潛力。

3.2 改善腸道亞健康和腸道準(zhǔn)備 腸道微生態(tài)的穩(wěn)定是維持正常腸道功能和機(jī)體代謝的基礎(chǔ)，腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能的失調(diào)將影響糖脂代謝和能量平衡，并引發(fā)腸道慢性非特異炎癥反應(yīng)，長(zhǎng)期的炎癥反應(yīng)會(huì)進(jìn)一步加劇腸黏膜屏障功能的破壞，形成惡性循環(huán)，進(jìn)而引發(fā)代謝綜合征。

L-阿拉伯糖可提高糖耐量、改善血脂和減少腸道炎癥反應(yīng)，促進(jìn)能量平衡和糖脂代謝，利于維持腸道穩(wěn)態(tài)；同時(shí)L-阿拉伯糖對(duì)腸道的酸化作用利于益生菌如雙歧桿菌和乳酸菌的增殖。因此，L-阿拉伯糖可作為益生元調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，改善腸道亞健康。

L-阿拉伯糖具有穩(wěn)定的生化性質(zhì)，在小腸不易被吸收，故在小腸的含量基本維持不變，從而減少其他腸道內(nèi)容物與腸黏膜的接觸以及水分的吸收，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)。結(jié)直腸微生物降解L-阿拉伯糖，產(chǎn)生大量有機(jī)酸和氣體，腸道pH下降、滲透壓升高、腸道內(nèi)容物水分吸收減少，最終促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，刺激排便。L-阿拉伯糖和蔗糖的復(fù)配物對(duì)便秘模型小鼠有較好的潤(rùn)腸通便效果[24]。一項(xiàng)人體對(duì)照試驗(yàn)[25]表明，L-阿拉伯糖在用于腸道準(zhǔn)備時(shí)具有與復(fù)方聚乙二醇電解質(zhì)散(PEG)相同的效果，同時(shí)患者舒適度更高、腸道不良反應(yīng)發(fā)生率更低。提示L-阿拉伯糖可防治功能性便秘(functional constipation，F(xiàn)C)和用于結(jié)腸鏡檢查或術(shù)前的腸道準(zhǔn)備，見圖1。

圖1 L-阿拉伯糖對(duì)腸道微生態(tài)的作用及臨床應(yīng)用

3.3 其他 由于L-阿拉伯糖具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、耐熱耐酸、無(wú)熱量及類似蔗糖甜味等特性，使其也廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥合成中間體(核苷類抗病毒藥物、抗癌藥物及治療心血管疾病的藥物，如阿糖胞苷、阿糖腺苷和L-核糖等)和醫(yī)藥賦形劑或填充劑(如止咳糖漿或片劑)。

4 L-阿拉伯糖的發(fā)展前景

L-阿拉伯糖在自然界分布廣泛，但含量較少。目前工業(yè)上生產(chǎn)L-阿拉伯糖大多使用酸解半纖維素法，此外還有微生物酶解法、微生物除雜法和化學(xué)合成法[26]。受限于生產(chǎn)方法，L-阿拉伯糖的生產(chǎn)成本較高，限制了其在食品和藥品領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。微生物優(yōu)先利用D-葡萄糖，這是由于D-葡萄糖的分解代謝可抑制L-阿拉伯糖相關(guān)的分解代謝基因和操縱子，此外能夠利用L-阿拉伯糖的微生物較少。但已有研究[27]表明通過改進(jìn)代謝途徑即可讓微生物同時(shí)利用D-葡萄糖和L-阿拉伯糖。這為開發(fā)微生物平臺(tái)生產(chǎn)L-阿拉伯糖提供了合理的設(shè)計(jì)策略。因此，未來除進(jìn)一步研究L-阿拉伯糖對(duì)人體代謝的影響和機(jī)制外，還需開發(fā)低生產(chǎn)成本的工藝技術(shù)。

綜上所述，L-阿拉伯糖具有提高糖耐量、減少脂肪堆積和改善腸道微生態(tài)的作用，對(duì)代謝性疾病具有重要的防治作用?，F(xiàn)階段以腸道菌群為靶點(diǎn)采用益生元、益生菌和合理膳食等措施對(duì)腸道微生態(tài)進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而改善人體與腸道菌群的共生關(guān)系，實(shí)現(xiàn)預(yù)防或治療代謝性疾病的目的，具有廣闊的應(yīng)用前景。L-阿拉伯糖在改善腸道微生態(tài)方面已展現(xiàn)出較好的社會(huì)效益和前景，但在臨床醫(yī)藥領(lǐng)域并未實(shí)現(xiàn)廣泛應(yīng)用，與其機(jī)制研究較少和生產(chǎn)成本較高密切相關(guān)。相信隨著進(jìn)一步研究及工業(yè)化技術(shù)的進(jìn)步，L-阿拉伯糖將得到更廣泛的應(yīng)用。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。