劉英偉

(珠海市婦幼保健院麻醉科，廣東 珠海 519001)

近年來，隨著社會(huì)的發(fā)展及環(huán)境惡化，不孕癥的發(fā)病率越來越高，已經(jīng)成為全球性健康和社會(huì)公共難題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，不孕癥在我國(guó)的發(fā)病率為10%～15%，已成為我國(guó)第三大疾病[1]。目前，體外受精-胚胎移植(invitrofertilization and embryo transfer，IVF-ET)是臨床不孕癥治療常用的助孕方法，而取卵術(shù)是IVF-ET治療中的重要步驟[2]，但由于術(shù)中患者的恐懼緊張情緒以及穿刺針對(duì)陰道、卵巢的刺激會(huì)導(dǎo)致其產(chǎn)生不適或疼痛感，引發(fā)體動(dòng)，從而增加損傷及感染的風(fēng)險(xiǎn)，因此，選取最佳的鎮(zhèn)痛藥物尤為重要[3]。丙泊酚聯(lián)合芬太尼是目前臨床上應(yīng)用最多的靜脈麻醉方式。丙泊酚起效迅速、可控性強(qiáng)、無明顯蓄積，已廣泛用于臨床各類手術(shù)的麻醉誘導(dǎo)和維持。但丙泊酚鎮(zhèn)痛作用微弱，單純用于靜脈麻醉效果欠佳，必須增加用量來維持一定的麻醉深度，而大劑量使用丙泊酚會(huì)增加卵泡液中丙泊酚水平，對(duì)卵子發(fā)育造成危害[4-6]。地佐辛是一種混合阿片受體拮抗-激動(dòng)劑，其鎮(zhèn)痛效果顯著，且不良反應(yīng)小[7]，但該藥在取卵術(shù)中應(yīng)用較少，合適的使用劑量尚不清楚。本研究通過觀察無痛取卵術(shù)患者應(yīng)用不同劑量地佐辛聯(lián)合丙泊酚進(jìn)行麻醉的鎮(zhèn)痛效果，以及對(duì)患者性激素水平、促排卵效果和妊娠結(jié)局的影響，旨在探討取卵術(shù)中安全有效的鎮(zhèn)痛藥物。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年12月至2019年12月于珠海市婦幼保健院生殖中心行IVF-ET的240例女性不孕癥患者為觀察對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次行IVF-ET；(2)術(shù)前常規(guī)體格檢查各項(xiàng)指標(biāo)均正常；(3)年齡20～40歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他臟器功能障礙；(2)對(duì)本次研究使用的藥物過敏者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A 組、B組、C組，每組80例。A組：患者年齡20～39(32.45±6.28)歲，不孕時(shí)間1～10(3.29±0.95) a，體質(zhì)量指數(shù)17.21～25.33(22.54±3.24) kg·m-2；不孕原因：輸卵管堵塞或缺如19例，子宮內(nèi)膜異位癥28例，多囊卵巢綜合征19例，其他14例。B組：患者年齡21～40(31.58±6.21)歲，不孕時(shí)間1～10(3.09±0.82) a，體質(zhì)量指數(shù)17.29～25.45(22.75±3.48) kg·m-2；不孕原因：輸卵管堵塞或缺如21例，子宮內(nèi)膜異位癥26例，多囊卵巢綜合征21例，其他12例。C組：患者年齡20～40(31.26±5.87)歲，不孕時(shí)間1～9(3.16±0.85) a，體質(zhì)量指數(shù)17.37～25.21(22.23±3.15) kg·m-2；不孕原因：輸卵管堵塞或缺如16例，子宮內(nèi)膜異位癥24例，多囊卵巢綜合征26例，其他14例。3組患者的年齡、不孕時(shí)間、體質(zhì)量指數(shù)、不孕原因比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批,患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 IVF-ET及麻醉方法3組患者均采用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)[8]，達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)后根據(jù)患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)、卵巢功能確定需要應(yīng)用的促性腺激素劑量，當(dāng)出現(xiàn)1個(gè)18 mm、2個(gè)17 mm優(yōu)勢(shì)卵泡后，注射人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020674)1 000 U，設(shè)定此時(shí)間為HCG注射日；注射36～38 h后經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下行取卵術(shù)。術(shù)前禁食12 h，禁水6 h，并做好補(bǔ)液和預(yù)防感染等其他各項(xiàng)手術(shù)準(zhǔn)備?；颊呷胧中g(shù)室后，面罩吸氧(2～5 L·min-1)，常規(guī)監(jiān)測(cè)生命體征。A組患者靜脈注射芬太尼(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113509)1.00 μg·kg-1和丙泊酚(廣東嘉博制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163406)2.00 mg·kg-1，隨后應(yīng)用8.00～12.00 mg·kg-1·h-1丙泊酚靜脈維持麻醉；B組患者靜脈注射地佐辛(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20184150)0.05 mg·kg-1和丙泊酚2.00 mg·kg-1，隨后應(yīng)用8.00～12.00 mg·kg-1·h-1丙泊酚靜脈維持麻醉；C組患者靜脈注射地佐辛0.10 mg·kg-1和丙泊酚丙泊酚2.00 mg·kg-1，隨后應(yīng)用8.00～12.00 mg·kg-1·h-1丙泊酚靜脈維持麻醉。待患者無意識(shí)和體動(dòng)反應(yīng)消失后行經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下取卵術(shù)，術(shù)中根據(jù)患者體動(dòng)及睜眼情況適當(dāng)追加丙泊酚0.5～1.0 mg·kg-1。取卵后4 h進(jìn)行人工授精，受精后48、72 h觀察胚胎發(fā)育情況，選取細(xì)胞大小均勻、細(xì)胞質(zhì)均勻、形狀規(guī)則、透明帶完整、碎片<20%的優(yōu)質(zhì)胚胎進(jìn)行移植，設(shè)定此時(shí)間為胚胎移植(embryo transfer，ET)日。移植后2周后抽取患者清晨空腹靜脈血,采用ARCHITECT i2000SR電化學(xué)發(fā)光免疫系統(tǒng)(美國(guó)雅培Abbott Laboratories公司)檢測(cè)血清HCG水平，于移植后第35天進(jìn)行超聲檢查以確定臨床妊娠情況。

1.3 觀察指標(biāo)(1)術(shù)中指標(biāo)：記錄3組患者手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、丙泊酚用量。(2)術(shù)后疼痛感：于取卵術(shù)后6 h內(nèi)參考視覺模擬評(píng)分(visual analogue score，VAS)法評(píng)估患者術(shù)后疼痛程度。0～3分：無疼痛；4～6分：疼痛可容忍，輕度疼痛；7～10分：疼痛難以忍受，明顯疼痛。(3)血清性激素水平：分別于HCG注射日、ET日清晨抽取3組患者空腹上肢靜脈血，3 000 r·min-1離心15 min，分離血清，將血清置于-20 ℃冰箱保存待檢。采用ARCHITECT i2000SR電化學(xué)發(fā)光免疫系統(tǒng)檢測(cè)血清黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇(estradiol，E2)、孕酮(progesterone，P)水平。(4)術(shù)后不良反應(yīng)：記錄患者取卵術(shù)后惡心、嘔吐、呼吸抑制、眩暈等不良反應(yīng)發(fā)生情況。(5)受孕情況及妊娠結(jié)局：記錄患者受精卵率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、臨床妊娠率(孕7周時(shí)出現(xiàn)胎心跳動(dòng))、自然流產(chǎn)率、活產(chǎn)率。

2 結(jié)果

2.1 3組患者術(shù)中指標(biāo)及術(shù)后疼痛感比較結(jié)果見表1。3組患者手術(shù)時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.699，P>0.05)。3組患者麻醉時(shí)間、丙泊酚用量、術(shù)后疼痛感比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=19.841、5.254,χ2=11.183；P<0.05)。B組和C組患者的麻醉時(shí)間顯著短于A組，丙泊酚用量顯著少于A組，術(shù)后疼痛感顯著輕于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；C組患者的麻醉時(shí)間顯著短于B組，丙泊酚用量顯著少于B組，術(shù)后疼痛感顯著輕于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 3組患者術(shù)中指標(biāo)及術(shù)后疼痛感比較

2.2 3組患者血清LH、E2、P水平比較結(jié)果見表2。HCG注射日、ET日，3組患者血清LH、E2、P水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組患者ET日血清LH、E2水平顯著低于HCG注射日，P水平顯著高于HCG注射日，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 3組患者血清LH、E2、P水平比較

2.3 3組患者的不良反應(yīng)情況比較A組患者發(fā)生惡心4例，嘔吐8例，呼吸抑制6例，眩暈5例，不良反應(yīng)發(fā)生率為28.75%(23/80)；B組患者發(fā)生惡心2例，嘔吐2例，呼吸抑制3例，眩暈5例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.00%(12/80)；C組患者發(fā)生惡心2例，眩暈2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.00%(4/80)。3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.948，P<0.05)；B組和C組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于A組，C組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.425、16.085、4.444，P<0.05)。

2.4 3組患者受孕情況及妊娠結(jié)局比較結(jié)果見表3。3組患者的受精卵率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、臨床妊娠率、自然流產(chǎn)率、活產(chǎn)率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.043、0.000、0.025、0.639、0.078、0.100，P>0.05)。

表3 3組患者受孕情況及妊娠結(jié)局比較

3 討論

卵母細(xì)胞提取術(shù)是一種簡(jiǎn)短的外科手術(shù)，近年來超聲引導(dǎo)下經(jīng)陰道穿刺取卵已成為現(xiàn)階段最重要的微創(chuàng)取卵術(shù)式，雖然該術(shù)式侵入性小，但不可避免對(duì)患者造成疼痛、不適及生殖系統(tǒng)刺激，繼發(fā)的體動(dòng)可降低妊娠成功率，因此麻醉鎮(zhèn)痛至關(guān)重要[9]。盡管局部或區(qū)域麻醉也可以選擇，但清醒鎮(zhèn)靜(conscious sedation,CS)是IVF-ET麻醉中最常用的麻醉方法[10]。CS是患者可以保持獨(dú)立和持續(xù)通暢氣道的能力，并對(duì)口頭指令做出適當(dāng)反應(yīng)的最低程度的意識(shí)水平[11]。有意識(shí)的鎮(zhèn)靜可以通過吸入或靜脈給藥來實(shí)現(xiàn)，目前靜脈注射藥物更為常用。芬太尼、丙泊酚是常用的靜脈注射藥物。芬太尼屬于阿片類藥物，可作用于下丘腦，不僅降低身體對(duì)應(yīng)激刺激的反應(yīng)，也有鎮(zhèn)靜作用。丙泊酚是一種非巴比妥類的短效靜脈麻醉藥物，可通過抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體通道來抑制嗅覺皮層和脊髓的興奮性刺激、增強(qiáng)γ-氨基丁酸在多種系統(tǒng)中介導(dǎo)的突觸抑制[12]，具有起效快、作用時(shí)間短、蘇醒快、無蓄積、毒性小及安全等優(yōu)點(diǎn)，但由于其鎮(zhèn)痛作用弱，且會(huì)發(fā)生一定的呼吸抑制及胃腸不良反應(yīng)，單獨(dú)使用需加大劑量才能達(dá)到滿意的麻醉鎮(zhèn)痛效果[13-15]；丙泊酚暴露已被證實(shí)會(huì)以劑量和時(shí)間依賴的方式對(duì)卵母細(xì)胞受精能力產(chǎn)生毒性作用[16]，且延長(zhǎng)麻醉時(shí)間后的著床率和臨床妊娠率低于麻醉持續(xù)時(shí)間較短的患者[17]。但BEN-SHLOMO等[18]研究報(bào)道，丙泊酚對(duì)人工受精和胚胎質(zhì)量有不利影響，麻醉持續(xù)時(shí)間和異丙酚總劑量與人工受精和胚胎質(zhì)量無關(guān)。因此，優(yōu)化麻醉藥物配伍，能為患者提供較好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，有效減輕患者術(shù)中緊張、焦慮的情緒，大大提高手術(shù)的成功率。

地佐辛是一種具有μ受體激動(dòng)劑、κ受體拮抗劑的雙效阿片類藥物，具有高鎮(zhèn)痛效率、活性廣、低耐受性、低依賴性等特點(diǎn)[19]，得到臨床廣泛的運(yùn)用及研究。研究發(fā)現(xiàn)，人工流產(chǎn)手術(shù)中，與單獨(dú)使用丙泊酚麻醉比較，應(yīng)用地佐辛聯(lián)合丙泊酚能減少丙泊酚用量，減輕丙泊酚對(duì)心血管負(fù)性肌力、負(fù)性傳導(dǎo)作用，減少對(duì)外周血壓下降、呼吸抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生，且患者術(shù)后清醒更快、疼痛感更低[20-21]。本研究結(jié)果顯示，與A組比較，B組和C組患者的麻醉時(shí)間顯著縮短，丙泊酚用量顯著減少，術(shù)后疼痛感顯著減輕；與B組比較，C組患者的麻醉時(shí)間顯著縮短，丙泊酚用量顯著減少，術(shù)后疼痛感顯著減輕；這一結(jié)果說明，與芬太尼相比，地佐辛用于取卵術(shù)中麻醉可縮短麻醉時(shí)間，減少丙泊酚用量，減輕術(shù)后疼痛，且0.10 mg·kg-1地佐辛的麻醉效果要好于 0.05 mg·kg-1地佐辛。此外，本研究結(jié)果顯示，3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中B組和C組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于A組，C組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于B組。萬義芹等[22]研究也顯示，丙泊酚聯(lián)合芬太尼或地佐辛用于無痛人工取卵均安全有效，而地佐辛的鎮(zhèn)痛更完善、不良反應(yīng)發(fā)生率更低，用于無痛人工取卵效果更滿意，與本研究結(jié)果相一致，證實(shí)地佐辛可減輕患者術(shù)后呼吸抑制及胃腸道不良反應(yīng)，且0.10 mg·kg-1地佐辛的效果要好于 0.05 mg·kg-1地佐辛。

性激素與子宮內(nèi)膜、卵巢功能密切相關(guān)，可間接反映卵細(xì)胞及胚胎質(zhì)量，且性激素水平的變化直接影響IVG-ET妊娠結(jié)局[23]。LH在卵泡生長(zhǎng)發(fā)育過程中發(fā)揮重要的功能，是卵母細(xì)胞成熟的關(guān)鍵。較高水平的LH能促進(jìn)卵母細(xì)胞成熟，促進(jìn)顆粒細(xì)胞生長(zhǎng)，提高卵子質(zhì)量，過高或者過低的LH水平會(huì)導(dǎo)致卵泡發(fā)育異常，過早發(fā)生顆粒細(xì)胞黃素化，從而降低優(yōu)質(zhì)胚胎率及妊娠率[24]。E2與卵泡發(fā)育、卵母細(xì)胞成熟有關(guān)。有研究認(rèn)為，過高的E2水平不僅可降低子宮內(nèi)膜的容受性，影響胚胎著床，不利于胚胎移植，還會(huì)增加卵巢過度刺激綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[25]。P具有調(diào)節(jié)血管舒張、收縮功能，有利于促進(jìn)子宮內(nèi)膜的血液循環(huán)，提高胚胎著床成功率。取卵后因需要服用黃體酮進(jìn)行黃體支持，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體ET日P水平迅速升高，然而過高的P水平會(huì)導(dǎo)致胚胎與子宮內(nèi)膜的發(fā)育失調(diào)，胚胎種植率降低，影響妊娠結(jié)局[26]。邢冠琳等[27]研究報(bào)道，地佐辛聯(lián)合丙泊酚靜脈麻醉下行陰道超聲引導(dǎo)下取卵術(shù)對(duì)體外受精不孕患者妊娠結(jié)局無明顯影響，且不良反應(yīng)輕。本研究結(jié)果顯示，HCG注射日、ET日，3組患者血清LH、E2、P水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；3組患者ET日血清LH、E2水平顯著低于HCG注射日，P水平顯著高于HCG注射日；3組患者的受精卵率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、妊娠率、自然流產(chǎn)率、活產(chǎn)率比較均無明顯差異，說明不同劑量的地佐辛對(duì)患者的性激素水平無明顯影響，對(duì)卵泡發(fā)育、卵母細(xì)胞成熟以及胚胎著床無影響，提高地佐辛劑量不會(huì)造成不良妊娠結(jié)局，0.10 mg·kg-1的地佐辛用于取卵術(shù)中麻醉有較高的安全性。

綜上所述，在經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下無痛取卵術(shù)中，地佐辛可縮短麻醉時(shí)間，減少丙泊酚用量，降低術(shù)后疼痛感及不良反應(yīng)發(fā)生率，且不影響患者性激素分泌及妊娠結(jié)局；0.10 mg·kg-1的地佐辛更有利于降低手術(shù)過程中丙泊酚的使用，鎮(zhèn)痛效果更佳，術(shù)后不良反應(yīng)更少。但由于地佐辛注射液價(jià)格相對(duì)較高，本研究樣本量較小，今后需擴(kuò)大樣本量做進(jìn)一步研究。