陽桂芬，鄧 文

子宮內(nèi)膜異位癥(內(nèi)異癥)是育齡期婦女常見的良性疾病之一，育齡期婦女的發(fā)病率為10%～15%，主要表現(xiàn)為骨盆疼痛、痛經(jīng)及不孕等[1]。33%的女性不孕者患有內(nèi)異癥，因此內(nèi)異癥對不孕造成的影響不容小覷[2]。內(nèi)異癥為一種炎癥性疾病，炎癥因子可能成為診斷的潛在標(biāo)志物。有研究[3]顯示，在內(nèi)異癥病人的腹腔液和陰道分泌物中細(xì)菌內(nèi)毒素的水平顯著高于非內(nèi)異癥病人。內(nèi)異癥病人的異位組織和腹腔液中的巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子水平升高[4-6]。另外，內(nèi)異癥病人的血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)和中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)均有所升高[7-8]。內(nèi)異癥病人的血漿纖維蛋白原(FIB)水平升高，凝血酶時(shí)間(PT)和部分凝血酶原時(shí)間(APTT)縮短，提示內(nèi)異癥病人體內(nèi)可能存在高凝狀態(tài)。在本研究中我們主要檢測內(nèi)異癥病人外周血中炎癥因子、凝血因子和癌抗原125(CA125)的水平，探討其在內(nèi)異癥發(fā)病中及診斷中的作用?，F(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月至2018年1月在我院婦科住院并接收手術(shù)治療的、病理學(xué)檢測確診為Ⅲ期、Ⅳ期的內(nèi)異癥病人216例(內(nèi)異癥組)，年齡24～45歲。同時(shí)期在我院婦科住院手術(shù)，并經(jīng)病理學(xué)檢測確診為良性囊腫的病人117例(對照組)，年齡25～47歲。內(nèi)異癥組病人的分期按照1997年美國生育學(xué)會提出的“修正子宮內(nèi)膜異位癥分期法”，16～40分為中型(Ⅲ期)，>40分為重型(Ⅳ期)[9]。腹腔鏡下或剖腹探查時(shí)進(jìn)行內(nèi)異癥分期，主要記錄異位內(nèi)膜的部位、數(shù)目、大小、粘連程度，最后進(jìn)行評分。該分期有利于評估疾病的嚴(yán)重程度、選擇正確的治療方案、可準(zhǔn)確比較和評估各種治療方法的療效，有助于判斷病人的預(yù)后。對照組包括卵巢成熟性畸胎瘤54例、卵巢單純性囊腫20例、卵巢良性黏液性瘤15例、卵巢良性漿液性瘤12例、卵巢冠囊腫9例和卵巢濾泡囊腫7例。2組病人均是在子宮內(nèi)膜增生期手術(shù)，記錄病人的年齡、體質(zhì)量指數(shù)、孕次、流產(chǎn)次數(shù)和產(chǎn)次。所有病人均無糖尿病、高血壓、肝腎功異常及凝血異常。排除合并毒血癥、肺炎、輕型肝炎、膽囊炎、肺結(jié)核、血栓病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等病人。所有病人在術(shù)前3個(gè)月內(nèi)未服用過抗凝血類藥物。

1.2 標(biāo)本收集與檢測 病人入院后抽取清晨空腹肘靜脈血5 mL，血小板(PLT)、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞淋巴的檢測采用全自動五分類血球儀(美國Beckman 公司產(chǎn)品，型 號 LH750)檢測；C反應(yīng)蛋白(CRP)采用全自動生化分析儀(美國雅培公司產(chǎn)品，型號 C16000)檢測；紅細(xì)胞沉降率采用紅細(xì)胞沉降率分析儀檢測；全自動血凝分析儀(法國Stago公司產(chǎn)品，型號ISTA-R-Ⅳ)檢測血漿PT、APTT、凝血酶時(shí)間(TT)、D-二聚體(D-D)，采用von-clauss法檢測FIB水平。生化發(fā)光法檢測CA125的水平，正常值<25 kU/L。并計(jì)算NLR和PLR數(shù)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。繪制受試者工作特征曲線(ROC)檢測CA125、FIB單獨(dú)及聯(lián)合檢測對Ⅲ期、Ⅳ期內(nèi)異癥的診斷價(jià)值，計(jì)算曲線下面積(AUC)及靈敏度和特異度。

2 結(jié)果

2.1 內(nèi)異癥組與對照組臨床特點(diǎn)的比較 2組病人在年齡、體質(zhì)量指數(shù)和流產(chǎn)次數(shù)方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在孕次和產(chǎn)次方面，內(nèi)異癥組均多于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(見表1)。

表1 內(nèi)異癥組與對照組臨床特點(diǎn)的比較[M(P25,P75)]

2.2 內(nèi)異癥組與對照組炎癥因子凝血因子的比較 內(nèi)異癥組炎癥因子檢測指標(biāo)PLR、NLR、D-D、CRP和血沉水平均高于對照組，凝血因子檢測指標(biāo)PT、TT和FIB時(shí)間均短于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，2組間PLT水平和APTT差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

表2 內(nèi)異癥組與對照組炎癥因子及凝血因子的比較[M(P25,P75)]

2.3 內(nèi)異癥組與對照組血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較 內(nèi)異癥組CA125的水平[47(31,84)kU/L]高于對照組[13(10,21)]kU/L，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Zc=3.24，P<0.01)。

2.4 內(nèi)異癥Ⅲ期和Ⅳ期病人的炎癥因子和凝血因子的比較 內(nèi)異癥組Ⅳ期與Ⅲ期病人比較，PLT和PLR水平較高，PT時(shí)間較短，F(xiàn)IB較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05～P<0.01)；2組NLR和D-D、APTT和TT的水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表3)。

表3 內(nèi)異癥Ⅲ期和Ⅳ期病人的炎癥因子和凝血因子的比較[M(P25,P75)]

2.5 CA125、FIB單獨(dú)及聯(lián)合檢測對Ⅲ、Ⅳ期內(nèi)異癥的診斷價(jià)值 在Ⅲ、Ⅳ期內(nèi)異癥病人診斷中繪制ROC曲線，PLR、NLR、PT和TT的AUC值分別為0.514、0.542、0.523和0.562，考慮到其診斷價(jià)值較低，未予以進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)。CA125、FIB單獨(dú)及聯(lián)合檢測診斷Ⅲ、Ⅳ期內(nèi)異癥的AUC值為0.905、0.684和0.920，CA125單獨(dú)檢測的敏感度為81.8%，F(xiàn)IB單獨(dú)檢測的靈敏度為50.4%，聯(lián)合檢測的靈敏度為84.6%。

3 討論

本研究中，內(nèi)異癥組與對照組相比D-D和FIB水平顯著升高，TT和PT時(shí)間明顯縮短，APTT在2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。APTT是內(nèi)源性凝血的指標(biāo)，PT是外源性凝血的指標(biāo)。外源性凝血系統(tǒng)的激活以組織因子釋放為開始，正常情況下血管內(nèi)并無組織因子，但有研究[10]顯示在內(nèi)異癥病人的異位內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞中組織因子的水平顯著升高。組織因子可激活凝血因子Ⅶ，繼而啟動外源性凝血，引起PT的時(shí)間縮短，因內(nèi)源性凝血并未激活，所以APTT在2組間無明顯變化。在酶促反應(yīng)體系中，當(dāng)?shù)孜餄舛容^低時(shí)，酶反應(yīng)速度隨著底物濃度的增加而增加。TT代表的是典型的酶促反應(yīng)過程，F(xiàn)IB為其底物，當(dāng)FIB的濃度增加后，TT時(shí)間會縮短。FIB為血液粘度和血小板聚集的主要決定因素，是內(nèi)外源性凝血級聯(lián)反應(yīng)的最終產(chǎn)物。在本研究中Ⅲ期和Ⅳ期內(nèi)異癥病人的FIB水平均高于對照組，且Ⅳ期內(nèi)異癥組病人的水平高于Ⅲ期病人，F(xiàn)IB與內(nèi)異癥的嚴(yán)重程度相關(guān)。D-D也是反映體內(nèi)高凝狀態(tài)的指標(biāo)之一，是纖維蛋白在纖溶酶作用下生成的特征產(chǎn)物，D-D水平的升高可促進(jìn)靜脈血栓的形成[11]。還有研究[12-15]顯示冠心病的患病率隨FIB水平的增加而增加，在內(nèi)異癥病人中發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高。

在本研究中，內(nèi)異癥組與對照組相比PLR、NLR和CRP等炎癥因子和紅細(xì)胞沉降率均增加，炎癥反應(yīng)和凝血系統(tǒng)可相互作用。FIB可通過核因子-κB信號通路激活促炎反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥因子的水平升高[16-17]，因此推斷FIB可作為炎癥因子相關(guān)的診斷指標(biāo)。腹腔鏡結(jié)合病理檢查為診斷內(nèi)異癥的金標(biāo)準(zhǔn)，但腹腔鏡為有創(chuàng)檢查，需進(jìn)一步探究無創(chuàng)的生物標(biāo)志物用于內(nèi)異癥的診斷，目前為止還未發(fā)現(xiàn)可單獨(dú)診斷內(nèi)異癥的生物標(biāo)志物。在ROC曲線中，NLR和PLR診斷Ⅲ期和Ⅳ期內(nèi)異癥的價(jià)值較低，F(xiàn)IB的診斷價(jià)值較高，F(xiàn)IB和腫瘤標(biāo)志物CA125的聯(lián)合檢測可提高診斷內(nèi)異癥的靈敏度。

綜上所述，在Ⅲ期和Ⅳ期內(nèi)異癥病人中炎癥因子和凝血的改變尤其是FIB的水平增加可能參與內(nèi)異癥的發(fā)病，F(xiàn)IB和CA125的聯(lián)合檢測可提高診斷內(nèi)異癥的靈敏度。