程豐 李偉 王光策

摘要：腎移植術(shù)目前已經(jīng)成為治療終末期腎病的最有效手段，然而術(shù)后發(fā)生的腎缺血再灌注損傷會(huì)大大影響腎臟的長(zhǎng)期存活狀態(tài)并降低患者生存率，成為目前限制腎移植的一大難題。腎移植術(shù)后的微循環(huán)障礙是一個(gè)復(fù)雜的過程，涉及到多個(gè)方面、多個(gè)因素、多個(gè)途徑，很難用某一單獨(dú)因素解釋，中藥運(yùn)用其整體觀辨證論治的思想，在整體調(diào)節(jié)方面優(yōu)于傳統(tǒng)西藥治療，但是其在防治緩解腎臟缺血再灌注損傷的作用機(jī)制仍待深入研究。現(xiàn)就中醫(yī)藥緩解治療腎移植術(shù)后的缺血再灌注損傷問題結(jié)合近些年國內(nèi)外相關(guān)研究做一綜述。

關(guān)鍵詞：腎移植;缺血再灌注損傷;中醫(yī)藥防治

中圖分類號(hào)：R692?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? 文章編號(hào)：1007-2349（2022）02-0086-05

缺血再灌注（ischemia and reperfusion，I/R）損傷常發(fā)生于微血管區(qū)，造成微循環(huán)障礙，指的是由于各種原因引起的組織器官缺血和血液灌注恢復(fù)后所導(dǎo)致的損傷。組織器官發(fā)生缺血時(shí)可發(fā)生冷缺血和熱缺血兩個(gè)過程，但這兩個(gè)過程造成的損傷并沒有較大的區(qū)別，最重要的是再灌注的過程會(huì)加重組織器官的損傷。腎臟是臨床上常見的易受缺血再灌注損傷的器官之一，常發(fā)生于腎臟移植、急性缺血性腎衰竭、腎腫瘤切除術(shù)等[1]。

1 缺血再灌注損傷的機(jī)制

缺血再灌注損傷涉及多種病理過程，主要包括能量代謝、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、自噬等。

1.1 氧化應(yīng)激 再灌注后，細(xì)胞的自由基形成與細(xì)胞防御自由基能力的平衡失調(diào)所誘發(fā)的氧化應(yīng)激損傷是I/R損傷的主要原因之一。缺血再灌注后細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）的產(chǎn)生有多種途徑，包括線粒體電子傳遞鏈途徑、NADPH氧化酶（NOXs）、黃嘌呤氧化酶途徑途徑、未耦連的一氧化氮合酶（NOS）途徑等[2]。

1.1.1 線粒體電子傳遞鏈 線粒體不僅是機(jī)體內(nèi)細(xì)胞能量的代謝中心而且還是細(xì)胞內(nèi)自由基產(chǎn)生的重要基地之一[3]。在正常機(jī)體，葡萄糖和脂肪酸分別通過糖酵解途徑、β-氧化和三羧酸循環(huán)被氧化分解。在缺氧條件下，缺血組織中乳酸和琥珀酸的代謝產(chǎn)物水平顯著增加，琥珀酸的積累是缺血的主要代謝特征，被認(rèn)為是缺血或缺氧時(shí)三羧酸循環(huán)受抑制的結(jié)果[4]。此外，由于缺血期間GTP和CoA的消耗，琥珀酸無法進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為琥珀酰CoA4。在再灌注過程中，線粒體復(fù)合物II中的琥珀酸脫氫酶會(huì)將積累的琥珀酸酯迅速重新氧化，導(dǎo)致復(fù)合體I通過反向電子傳輸產(chǎn)生超氧化物，此類超氧化物被認(rèn)為是I/R損傷期間ROS的主要來源[5]。

NADPH氧化酶（NOXs）途徑 NADPH氧化酶與呼吸鏈中的線粒體酶共同被認(rèn)為是細(xì)胞中ROS的主要來源，其中NOXs是唯一僅用于產(chǎn)生ROS的酶[6]。NOX家族共有七個(gè)成員，為跨膜酶，雖然七個(gè)成員受到不同的調(diào)控，但共享由兩個(gè)結(jié)構(gòu)域組成的共同催化核心，即脫氫結(jié)構(gòu)域黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）和跨膜結(jié)構(gòu)血紅素結(jié)合域。當(dāng)發(fā)生缺血再灌注時(shí)，電子先從胞質(zhì) NADPH 轉(zhuǎn)移到位于脫氫酶結(jié)構(gòu)域的FAD，然后轉(zhuǎn)移至跨膜結(jié)構(gòu)域的內(nèi)部和外部血紅素，最后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜另一側(cè)的O2，產(chǎn)生超氧化物或氫過氧化物[7]，從而損傷相應(yīng)部位的細(xì)胞、組織、器官。

1.1.2 黃嘌呤氧化酶（XO）途徑 該途徑主要涉及兩種酶：黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase、XO）和黃嘌呤脫氫酶（xanthine dehydrogenase、XD），具有相同的催化底物但分別以O(shè)2、NAD+作為電子受體[8]。黃嘌呤在XO作用下生成黃嘌呤和尿酸在XD作用下生成黃嘌呤[9]。在器官組織處于缺血缺氧狀態(tài)時(shí)，ATP消耗增加，合成減少會(huì)導(dǎo)致ATP逐步分解成次黃嘌呤，同時(shí)ATP的減少會(huì)導(dǎo)致XD轉(zhuǎn)化為XO。缺氧狀態(tài)和XD的減少會(huì)導(dǎo)致次黃嘌呤堆積。再灌注時(shí)，氧氣的重新供應(yīng)會(huì)導(dǎo)致次黃嘌呤在XO的作用下氧化形成黃嘌呤和尿酸，XO發(fā)揮作用時(shí)以O(shè)2作為電子受體，所以在此過程中會(huì)導(dǎo)致大量的O2-和H2O2釋放，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的氧化應(yīng)激反應(yīng)[10]。

1.1.3 未耦連的一氧化氮合酶（NOS）途徑 NOS目前有三種公認(rèn)的類型，分別是神經(jīng)元內(nèi)皮 NOS（eNOS）、NOS（nNOS）和誘導(dǎo)型 NOS（iNOS）。NOS由氧化酶結(jié)構(gòu)域和還原酶結(jié)構(gòu)域組成，氧化酶結(jié)構(gòu)域由含有血紅素和四氫生物蝶呤（BH4）并結(jié)合精氨酸構(gòu)成，還原酶結(jié)構(gòu)域由黃素（FAD 和 FMN）結(jié)合 NADPH 構(gòu)成。BH4 濃度通過調(diào)節(jié) eNOS 活性在NO產(chǎn)生中起關(guān)鍵作用[11]。然而，在組織再灌注時(shí)，BH4被氧化，導(dǎo)致BH4含量減少。BH4/NOS 比值的降低導(dǎo)致 NOS 和超氧化物的解偶聯(lián)從而產(chǎn)生ROS以誘導(dǎo)缺血再灌注損傷[12]。

1.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以及時(shí)清理錯(cuò)誤折疊及未折疊的蛋白質(zhì)并加強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的清除作用，以恢復(fù)機(jī)體的平衡狀態(tài)。當(dāng)細(xì)胞處于缺血缺氧狀態(tài)下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激被過度激活，從而錯(cuò)誤折疊及未折疊的蛋白質(zhì)大量積累，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[13]。其中，誘導(dǎo)產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的信號(hào)機(jī)制中最重要的是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)未折疊蛋白反應(yīng)（UPR），其主要是一個(gè)由需肌醇酶-1（IRE-1）、RNA依賴的蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK）、激活轉(zhuǎn)錄因子-6（ATF-6）、和ER分子伴侶葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78/免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白（GRP78/BIP）介導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)[14]。機(jī)體處于正常生理狀態(tài)下時(shí)，分子伴侶GRP78/BIP與PERK、IRE1和ATF-6相結(jié)合處于無活性狀態(tài)，但在一定條件下這些蛋白能夠?qū)е录?xì)胞凋亡。

需肌醇酶-1（IRE-1）途徑 在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激條件下，IRE1被激活發(fā)生二聚化和磷酸化，誘導(dǎo)剪切X 盒結(jié)合蛋白（XBP1）的mRNA，形成剪切的XBP1（sXBP1），從而組織器官內(nèi)錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)得以清除并且恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)原有的蛋白質(zhì)折疊能力[15]。哺乳動(dòng)物基因組編碼的IRE1具有兩種同工型，分別為IRE1a和IRE1b，其中IRE1a可以募集銜接腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子-2（TRAF2）從而激活凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 1/MAP3K5（ASK1）及其下游靶標(biāo) c-Jun N-末端激酶 1（JNK/MAPK8/SAPK1）[16]。JNK被刺激因子激活后可誘導(dǎo)FASL、TNF配體蛋白表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。另一方面，在持續(xù)缺血缺氧狀態(tài)下，高反應(yīng)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致XBP1的mRNA過分降解，加重細(xì)胞、組織、器官的損傷。

蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK）途徑 PERK是一種I型跨膜激酶，發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，真核翻譯起始因子2α（eIF2α）會(huì)在PERK的作用下發(fā)生磷酸化，誘導(dǎo)激活轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）的表達(dá)，ATF4可以與CHOP啟動(dòng)子上的氨基酸反應(yīng)元件位點(diǎn)結(jié)合從而激活CHOP[17]，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的蛋白質(zhì)合成，減少未折疊和錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的積累，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。但在長(zhǎng)期的缺血缺氧狀態(tài)下，過度激活的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致PERK信號(hào)的連續(xù)刺激從而誘導(dǎo)CHOP過度表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

激活轉(zhuǎn)錄因子-6（ATF-6）途徑 ATF6是一種II型跨膜蛋白，位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，在發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，它會(huì)轉(zhuǎn)移到高爾基體并且在高爾基體中裂解，釋放出活化形式的ATF6a。UPR蛋白是 ATF6 的直接靶標(biāo)。另外，類似于PERK和IRE1a，ATF6a還可以誘導(dǎo)CHOP和XBP1基因[18]。

1.3 自噬 當(dāng)組織器官處于缺血缺氧狀態(tài)時(shí)會(huì)啟動(dòng)自噬以維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，然而長(zhǎng)時(shí)間的缺血缺氧會(huì)導(dǎo)致器官組織的過度自噬從而其損傷。自噬的調(diào)節(jié)涉及到多個(gè)方面，包括雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、單磷酸激活的蛋白激酶（AMPK）、蛋白激酶A（PKA）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等[19]。

雷帕霉素靶蛋白（mTOR）途徑 mTOR是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員，進(jìn)化上相對(duì)比較保守，是兩個(gè)名為mTORC1和mTORC2的多蛋白信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合物的關(guān)鍵組成部分。mTORC1調(diào)節(jié)能量代謝和細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡，與自噬關(guān)系較為密切，mTORC2則與細(xì)胞存活和細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)有關(guān)。當(dāng)體內(nèi)細(xì)胞受到缺血缺氧刺激時(shí)可抑制mTOR信號(hào)通路蛋白的活性，從而加強(qiáng)體內(nèi)自噬，短期的缺血缺氧，自噬的活性被增強(qiáng)會(huì)使得壞死細(xì)胞減少，然而長(zhǎng)時(shí)間的缺血缺氧狀態(tài)下，多度的自噬會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)失衡，壞死細(xì)胞增加，組織器官受損[20]。

單磷酸激活的蛋白激酶（AMPK）途徑 在各種生理和病理?xiàng)l件下，AMPK 可以被上游激酶磷酸化并與AMP或ADP結(jié)合活化從而調(diào)節(jié)自噬。AMPK可通過磷酸化 mTORC1、ULK1 和 PIK3C3/VPS34 復(fù)合物中的自噬相關(guān)蛋白直接促進(jìn)自噬[21]，或通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子（如 FOXO3，TFEB 和 BRD4）下游的自噬相關(guān)基因的表達(dá)來間接促進(jìn)自噬。另外AMPK 還可以誘導(dǎo)受損的線粒體破碎，并促進(jìn)自噬。

2 中醫(yī)藥物的防治作用

2.1 中藥單體及提取物

2.1.1 丹參 丹參中的多種化學(xué)成分均可改善缺血再灌注后腎臟組織的損傷。顧暉等[22]的研究結(jié)果顯示丹參的主要成分丹參酮IIA可抑制AMPK/ULK1通路調(diào)節(jié)自噬，從而減輕腎臟的炎癥反應(yīng)，保護(hù)腎臟。陳少秀等[23]的研究結(jié)果表明丹參酮IIA可提高氧化物歧化酶（SOD）活性，抑制體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，從而對(duì)I/R后受損傷腎臟組織起到保護(hù)作用。從丹參根中提取的活性成分隱丹參酮（CTS）可抑制細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生，減輕氧化應(yīng)激水平，從而減輕腎臟I/R損傷[24]。丹酚酸A可通過Akt/mTOR/4EBP1途徑改善I/R后腎臟組織的損傷。丹酚酸B能夠激活Nrf2/NLRP3信號(hào)通路從而降低氧化應(yīng)激水平，減輕腎臟的I/R損傷[25]。

2.1.2 黃芪 王虹等[26]的研究發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可抑制TLR-4/NFκB信號(hào)通路從而減輕腎I/R所誘發(fā)的急性腎損傷。Xin等[27]的研究表明黃芪皂苷IV（AS-IV）可下調(diào)NF-κB的p65基因磷酸化和PUMA的表達(dá)對(duì)I/R/I誘發(fā)的腎損傷起到保護(hù)作用。

2.1.3 川芎 川芎是中醫(yī)常用的活血化瘀藥物，有研究表明其主要活性成分川芎嗪（TMP）可改善氧化應(yīng)激，介導(dǎo)線粒體自噬，對(duì)I/R后損傷的腎組織有保護(hù)作用[28]。Jiang等[29]的研究顯示川芎嗪可通過抑制NOD2介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)保護(hù)腎臟組織免受損害。羅梓垠等[30]研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪可通過抑制XO活性減少氧自由基的產(chǎn)生抑制氧化應(yīng)激從而減輕腎I/R損傷。

2.1.4 三七 Fan等[31]研究發(fā)現(xiàn)三七有效活性成分三七皂苷R1可抑制體內(nèi)細(xì)胞氧化應(yīng)激水平從而保護(hù)I/R后損傷的腎組織。陳興宇等[32]研究表明三七活性成分三七總皂苷可增強(qiáng)體內(nèi)氧化物歧化酶（SOD）活性，下調(diào)AP-1、TGF-β1表達(dá)從而降低體內(nèi)氧化應(yīng)激水平保護(hù)損傷的腎組織。

2.1.5 積雪草 汪緒祥等[33]研究表明積雪草顆粒可減輕腎臟細(xì)胞調(diào)亡，起到保護(hù)腎臟的作用。王帝34實(shí)驗(yàn)研究表明積雪草提取物積雪草苷可提高氧化物歧化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA）表達(dá)，減輕腎臟I/R損傷。

2.1.6 姜黃素 李紅波等[35]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可增強(qiáng)SOD活性，降低MDA含量，從而降低組織細(xì)胞的氧化應(yīng)激水平保護(hù)腎組織。Liu等[36]研究表明姜黃素可介導(dǎo)miR-146a/nNOS/NO/cGMP/PKG信號(hào)通路，降低體內(nèi)nNOS、iNOS、cGPM、caspase-3和PKG的表達(dá)及NO的合成從而保護(hù)腎臟組織免受I/R損傷。

2.2 中藥復(fù)方制劑

2.2.1 復(fù)方益腎解毒湯 復(fù)方益腎解毒湯由茯苓、六月雪、生黃芪、生大黃、生地黃等組成。賈躍軍等[37]研究表明該方可降低體內(nèi)炎癥因子的釋放，減輕腎臟組織的炎癥反應(yīng)，保護(hù)受損傷的腎組織。

2.2.2 抗纖靈方 抗纖靈方主要由牛膝、丹參、當(dāng)歸、桃仁等組成。吉晶等[38]研究表明此方可促進(jìn)細(xì)胞合成氧化物歧化酶（SOD），增強(qiáng)組織細(xì)胞抗氧化能力，減輕體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，改善腎功能。

2.2.3 健脾清化方 陳文浩等[39]實(shí)驗(yàn)研究顯示該方可抑制內(nèi)體氧自由基產(chǎn)生，減輕NO水平，抗氧化應(yīng)激、減輕體內(nèi)炎癥反應(yīng)及細(xì)胞調(diào)亡從而減輕腎臟I/R損傷。

3 小結(jié)

本綜述討論了中藥及其活性成分通過多種機(jī)制對(duì)腎 I/R 損傷起到保護(hù)作用，具體保護(hù)機(jī)制包括炎癥的抑制、氧化應(yīng)激和脂質(zhì)氧化產(chǎn)物的減少、黏附分子釋放的減少、程序性細(xì)胞死亡的調(diào)節(jié)及能量代謝和內(nèi)皮損傷的調(diào)節(jié)。目前，有多種機(jī)制可以解釋腎臟缺血再灌注損傷，然而部分理論僅處于理論階段，如何將既有理論運(yùn)用到臨床才是重中之重。今后這方面的緩解治療藥物勢(shì)必是由單獨(dú)作用轉(zhuǎn)向多靶點(diǎn)、多途徑作用。相信進(jìn)一步的臨床研究能夠探索中藥的作用及其潛在機(jī)制并用于患者的治療。

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（收稿日期：2021-08-17）