武輝宇

大慶市人民醫(yī)院腫瘤三科，黑龍江大慶 163000

結(jié)直腸癌（colorectal cancer,RC）是全球發(fā)病率和死亡率最高的癌癥之一，全直腸系膜切除術(shù)（to‐tal mesorectal excision,TME）是可切除原發(fā)性腫瘤的主要治療方法，可將局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)從30%降低到約10%，而基于卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑的化療（或放化療）是Dukes' C（TNM Ⅲ 期）結(jié)腸腫瘤術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。盡管治療方法有了顯著改善，但它導(dǎo)致的死亡率和發(fā)病率仍相當(dāng)高，故探尋新型治療方法成為目前直腸癌的研究方向[1-3]。程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1,PD-L1）蛋白是細(xì)胞膜上一種重要的跨模型免疫球蛋白，在腫瘤微環(huán)境的形成和腫瘤免疫逃逸等方面起著至關(guān)重要的作用，阻斷PD1/PD-L1 信號(hào)通路可解除對(duì)淋巴細(xì)胞的抑制作用[4-5]，恩沃利單抗是我國自主研發(fā)的全球第一個(gè)PD-L1 單域抗體FC 融合蛋白，可特異結(jié)合人PD-L1 蛋白，阻斷PD1/PD-L1 信號(hào)通路，解除對(duì)T 細(xì)胞的抑制作用，進(jìn)而調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤活性。基于此，本研究選取2018 年12 月—2021 年12 月在大慶市人民醫(yī)院腫瘤放射科接受直腸癌根治手術(shù)治療的80 例Ⅲ期直腸癌患者為研究對(duì)象，探究直腸癌根治術(shù)后放化療聯(lián)合恩沃利單抗的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在本院腫瘤放射科接受直腸癌根治手術(shù)治療的80 例患者為研究對(duì)象，采用平行、對(duì)照、隨機(jī)方法將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組40 例。對(duì)照組 男22 例，女18 例；年 齡35～74 歲，平 均（51.12±4.23）歲；高分化腺癌9 例，中分化腺癌10例，低分化腺癌21 例。觀察組男20 例，女20 例；年齡31～74 歲，平均（50.85±4.11）歲；高分化腺癌12例，中分化腺癌10 例，低分化腺癌18 例。兩組患者在性別、年齡、癌癥分化程度上比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有研究過程均獲得患者本人及其家屬認(rèn)可，簽署知情同意書，并獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①Ⅲ期直腸癌術(shù)后的患者經(jīng)病理性及影像學(xué)確診為腫瘤下緣距肛緣11 cm 以內(nèi)中下段直腸腺癌，影像學(xué)顯示未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其分期參考2017 年美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer,AJCC）第八版直腸癌TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)[6]；②患者KPS 評(píng)分≥60 分，預(yù)計(jì)生存期超過3 個(gè)月；③患者接受本研究藥物治療前未接受過其他抗腫瘤藥物治療，且治療前無嚴(yán)重肝腎功能異常、血象異常、消化異常、心肺功能異常等現(xiàn)象出現(xiàn)；④患者對(duì)本次研究藥物均無過敏反應(yīng)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有其他腫瘤性疾病的患者；②依從性較差，無法完成整個(gè)治療過程和隨訪復(fù)查過程的患者。

1.3 方法

所有患者均接受全直腸系膜切除術(shù)，對(duì)照組患者術(shù)后行三維適形調(diào)強(qiáng)放療以及奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱化療治療。其中放療方法：取患者俯臥位，在CT 引導(dǎo)完成定位，并將定位圖像傳送至三維計(jì)劃治療系統(tǒng)，勾畫臨床靶區(qū)（clinical target volumes,CTV）和計(jì)劃靶區(qū)（planing target volume,PTV），CTV包括直，腸周圍系膜區(qū)，骶前區(qū)、吻合口、骼內(nèi)血管淋巴結(jié)區(qū)引流區(qū)、坐骨直腸窩等，CTV 外擴(kuò)0.5～1 cm為PTV，勾畫靶區(qū)并評(píng)價(jià)危及正常組織受量，包括小腸、膀胱、雙側(cè)股骨頭等，均采用6MV 的X 線給予患者放射治療，95%PTV，總劑量為50 Gy，2 Gy/次，1次/d，5 次/周，共25 次，危及正常組織劑量的限定，小腸：V20<20%，V40<30%，V50<10%，膀胱：V40<50%，股骨頭：V50<5%[7-8]?；煼桨福簥W沙利鉑（國藥準(zhǔn)字H20 143263；規(guī)格：50 mg）劑量為 130 mg/m2，靜脈持續(xù)輸注2 h，每3 周1 個(gè)療程，同時(shí)給予卡培他濱（國藥準(zhǔn)字H20 073024；規(guī)格：0.5 g）的治療，劑量為1 000 mg/m2，2 次/d，治療2 周后停藥1 周，共治療8 個(gè)療程，共計(jì)6 個(gè)月。

觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合恩沃利單抗[國藥準(zhǔn)字S20 210046；規(guī)格：(200 mg∶1.0 mL)/瓶]治療，400 mg/次，1 次/4 周，皮下注射，共治療6 個(gè)療程，共計(jì)6 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 近期療效評(píng)價(jià) 依據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）關(guān)于實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行近期療效評(píng)估，完全緩解（complete response,CR）：所有靶病灶完全消失，至少維持4 周；部分緩解（partial response,PR）：所有目標(biāo)病灶長徑總和小于50%以上；疾病穩(wěn)定（stable disease,SD）：介于PR與PD 之間；疾病進(jìn)展（progression disease,PD）：出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶，或目標(biāo)病灶長徑總和增大25% 以上，以客觀緩解率（objective response rate,ORR）和疾病控制率（disease control rate,DCR）評(píng)估療效。ORR=CR%+PR%；DCR=CR%+PR%+SD%。

1.4.2 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 參照常用藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)（com‐mon toxicity criteria,CTC）和放射腫瘤協(xié)會(huì)(rtog therapy oncology group,RTOG)的不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)兩組患者治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)。分為0～Ⅳ級(jí)，Ⅲ級(jí)以上為嚴(yán)重不良反應(yīng)。不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100.00%。

1.4.3 遠(yuǎn)期療效 依據(jù)患者納入本研究的時(shí)間，對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，隨訪日期截至2022 年1 月1 日，計(jì)算總生存時(shí)間（overall survival,OS），即直腸癌術(shù)后當(dāng)天至末次隨訪或死亡的時(shí)間，統(tǒng)計(jì)局部區(qū)域復(fù)發(fā)時(shí)間，即直腸癌手術(shù)后至腫瘤盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或盆腔內(nèi)復(fù)發(fā)的時(shí)間，以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間，即直腸癌手術(shù)后至盆腔以外淋巴結(jié)或臟器出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移病灶的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（）表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)，應(yīng)用Kaplan-Meier 方法分析患者生存情況，采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析患者預(yù)后影響因素，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效對(duì)比

治療6 個(gè)月后，對(duì)照組CR4 例，PR16 例，SD10例，PD10 例，ORR、DCR 分別為50.0%、75.0%，觀察組CR8 例，PR15 例，SD12 例，PD5 例，ORR、DCR 分別為57.5%、87.5%均高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.453、2.051，P>0.05）。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比

治療6 個(gè)月后，兩組患者均發(fā)生不同程度的不良反應(yīng)，兩組患者在胃腸道、放射損傷、肝腎功能損害、血液系統(tǒng)損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害等方面發(fā)生率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2.3 兩組患者遠(yuǎn)期療效對(duì)比

隨訪時(shí)間截至2022 年1 月1 日，對(duì)照組總生存時(shí)間為（29.87±1.59）個(gè)月，95%置信區(qū)間為26.759～32.981，觀察組總生存時(shí)間為（33.14±0.88）個(gè)月，95%置信區(qū)間為31.412～34.867，兩組患者OS 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=11.380，P<0.05）；對(duì)照組3 年局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為20.0%（8/40）、15.0%（6/40），顯著高于觀察組的2.5%（1/40）、0.0%（0/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.507、4.505，P<0.05），對(duì)照組總生存率為72.5%（29/40），顯著低于觀察組的90.0%（36/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.021，P<0.05）。見圖1。

圖1 對(duì)照組和觀察組的OS

2.4 預(yù)后影響因素分析

分別對(duì)患者年齡、性別、癌癥分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目進(jìn)行Cox 分析，結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目是Ⅲ期直腸癌術(shù)后患者3 年OS 獨(dú)立預(yù)后影響因素（P<0.05），而年齡、性別、癌癥分化程度不是影響3 年OS 的獨(dú)立影響因素（P>0.05），見表2。

表2 影響Ⅲ期直腸癌術(shù)后患者3 年OS 的Cox 分析

3 討論

免疫療法被認(rèn)為是一種有前途的抗癌治療方法，并已進(jìn)行了數(shù)年的研究。盡管一些研究表明直腸癌患者對(duì)免疫療法很敏感，但在臨床實(shí)踐中只取得了很小的好處[9-10]。目前通過抑制免疫檢查點(diǎn)途徑取得的成功，如PD-L1 途徑，是免疫治療的一個(gè)突破。PD-1 是一種抑制分子，通過與其配體PDL1 的特異性作用抑制T 細(xì)胞的增殖和活化，限制效應(yīng)T 細(xì)胞功能。PD-L1 組織分布廣泛，可以向免疫細(xì)胞提供抑制信號(hào)，從而抑制免疫反應(yīng)。大多數(shù)腫瘤細(xì)胞可以上調(diào) PD-L1 的表達(dá)，因此，這種機(jī)制可能有利于降低T 細(xì)胞對(duì)癌癥的細(xì)胞毒性并逃避抗癌免疫反應(yīng)[11-13]。在非小細(xì)胞肺癌中，PD-1/PD-L1抑制劑已被推薦作為晚期 PD-L1 高表達(dá)的一線治療藥物。有文獻(xiàn)報(bào)道，有15%的直腸癌患者存在錯(cuò)配修復(fù)功能的缺陷，而此類患者中腫瘤 PD-L1 表達(dá)水平非常低（<3%），單獨(dú)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑無效[14-16]。但一些研究表明，放化療治療后直腸癌中PD-L1 表達(dá)升高，這表明免疫檢查點(diǎn)抑制劑與CRT 聯(lián)合使用可能會(huì)提高晚期直腸癌的反應(yīng)率[17]。本研究對(duì)Ⅲ期直腸癌患者術(shù)后放化療同時(shí)進(jìn)行恩沃利單抗治療，結(jié)果顯示，觀察組ORR、DCR 均高于對(duì)照組但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），這表明恩沃利單抗的近期療效優(yōu)勢(shì)并不顯著，兩組患者均發(fā)生不同程度的不良反應(yīng)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可見聯(lián)合沃麗恩單抗治療不增加患者放化療治療毒副作用，在蔡鵬[18]的研究中顯示，Ⅱ+Ⅲ期直腸癌根治術(shù)后卡培他濱或聯(lián)合奧沙利鉑同期放化療可將總生存率提高為77.8%，本研究結(jié)果顯示Ⅲ期直腸癌根治術(shù)后放化療聯(lián)合恩沃利單抗總生存率可達(dá)到90.0%，其觀察組總生存時(shí)間顯著長于對(duì)照組，對(duì)照組3 年局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率顯著高于觀察組（P<0.05）。這說明恩沃利單抗的遠(yuǎn)期療效非常顯著，可明顯改善患者生存狀況，通過Cox分析顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目是影響患者OS 的風(fēng)險(xiǎn)因素（P<0.05），進(jìn)一步說明Ⅲ期直腸癌患者術(shù)后放化療聯(lián)合應(yīng)用恩沃利單抗優(yōu)勢(shì)顯著。

綜上所述，Ⅲ期直腸癌根治術(shù)后放化療聯(lián)合恩沃利單抗取得較好的近期療效，顯著降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和局部復(fù)發(fā)率，提高患者總生存期，且不增加遠(yuǎn)期毒副反應(yīng)發(fā)生率。