創(chuàng)新藥物研發(fā)背景下“藥物化學(xué)”精準教學(xué)改革與實踐

馬曉東，方 方，李家明，李傳潤，張艷春，鐘國琛

（安徽中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，安徽 合肥 230012）

藥學(xué)與人類健康息息相關(guān)，而創(chuàng)新藥研發(fā)是藥學(xué)研究的重心。當(dāng)前，全球創(chuàng)新藥研發(fā)已步入新階段，化藥、生物藥迭代不窮，藥物新范式、研發(fā)新技術(shù)與新策略不斷涌現(xiàn)。創(chuàng)新藥研發(fā)的新形勢提升了醫(yī)藥工業(yè)對高素質(zhì)研發(fā)人才的需求。1981年，Spady提出成果導(dǎo)向教育（Outcome-based Education，OBE）理念，強調(diào)從社會對人才的實際需求出發(fā)，以學(xué)習(xí)成果產(chǎn)出為目標，合理安排教學(xué)資源[1]。高校系新藥研發(fā)人才的供給側(cè)，而藥物化學(xué)作為新藥創(chuàng)制的領(lǐng)航學(xué)科，其教學(xué)工作無疑是培養(yǎng)研發(fā)人才的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2-4]。因此，應(yīng)基于OBE理念，主動對接社會的研發(fā)人才需求，精準定位課程目標、精準優(yōu)化教學(xué)內(nèi)容、精準創(chuàng)新教學(xué)模式。傳統(tǒng)的“藥物化學(xué)”教學(xué)與當(dāng)前醫(yī)藥工業(yè)的人才需求脫節(jié)：課授內(nèi)容更新滯后，未整合同類首創(chuàng)（First-in-class，F(xiàn)IC）、同類最優(yōu)（Best-in-class，BIC）新藥的前沿研發(fā)案例；在講述藥物發(fā)展歷程時，重結(jié)構(gòu)演化、輕結(jié)構(gòu)-性質(zhì)關(guān)聯(lián)性，導(dǎo)致“以臨床價值為導(dǎo)向”的啟發(fā)性不足；忽視創(chuàng)新能力的培養(yǎng)，未充分利用自主學(xué)習(xí)、實訓(xùn)等教學(xué)環(huán)節(jié)拓展學(xué)生視野，激發(fā)其創(chuàng)新意識，亦未將創(chuàng)新能力納入評價范疇。鑒于此，我們從以下幾方面，開展了“藥物化學(xué)”精準教學(xué)的改革與實踐。

1 課程目標的確定

我們立足于創(chuàng)新藥研發(fā)背景，確定了“藥物化學(xué)”的課程目標，并擬在教改實踐中，實事求是、不斷優(yōu)化完善。在知識上，使學(xué)生所掌握的藥物設(shè)計原理、尋求苗頭分子（Hit）與先導(dǎo)物（Lead）的基本途徑、藥物發(fā)現(xiàn)與發(fā)展歷程，所了解的研發(fā)新技術(shù)、新策略，為其從事FIC及BIC新藥研發(fā)提供借鑒。在技能上，使學(xué)生能運用藥物化學(xué)、有機化學(xué)原理，解釋藥物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化思路或性質(zhì)差異，能結(jié)合分子結(jié)構(gòu)、藥理作用、作用機制，合理點評藥物的臨床價值，以服務(wù)于其今后“以臨床價值為導(dǎo)向”開展研發(fā)立項；使學(xué)生所掌握的藥物制備路線，為其解決合成工藝問題提供一定參考。在情感上，啟發(fā)學(xué)生的原始創(chuàng)新意識，激發(fā)其發(fā)現(xiàn)FIC、BIC新藥的志向。

2 教學(xué)內(nèi)容的優(yōu)化

2.1 基于重點教學(xué)內(nèi)容，合理引入FIC新藥研發(fā)案例

新近上市的一些FIC藥物在其設(shè)計策略或作用模式上，與教材中的代表性藥物具有較強的關(guān)聯(lián)性。例如，阿司匹林、不可逆性質(zhì)子泵抑制劑、β-內(nèi)酰胺類抗生素均通過共價作用起效。盡管其風(fēng)險不容小覷，但伴隨一些老藥的共價作用模式被揭示，共價藥物再次引起了人們的關(guān)注。此類藥物療效持久、治療劑量更低，且不易誘發(fā)耐藥。RAS是癌癥中最常見的突變基因家族，由于缺乏理想的小分子結(jié)合口袋，RAS蛋白曾一度被視作“不可成藥”靶點。安進公司的研發(fā)人員利用KRAS G12C熱點突變體異構(gòu)位點的半胱氨酸殘基，采用基于共價結(jié)合的藥物設(shè)計策略，發(fā)現(xiàn)了治療攜KRAS G12C突變非小細胞肺癌的FIC藥物Sotorasib，使KRAS直接靶向療法的研究在數(shù)十年后再現(xiàn)曙光。再如，教材中靶向信號通路的抗癌藥均作用于激酶的ATP結(jié)合口袋（正構(gòu)位點），如BCR-ABL抑制劑伊馬替尼、EGFR抑制劑吉非替尼等。較之正構(gòu)位點，別構(gòu)口袋同源性較低，基于其開展藥物設(shè)計，有利于提升選擇性，且可規(guī)避ATP的競爭結(jié)合，降低給藥劑量；同時，亦可為克服ATP結(jié)合口袋突變所引起的耐藥提供有效策略。諾華制藥的研發(fā)人員利用別構(gòu)口袋開展藥物設(shè)計，成功研發(fā)出BCR-ABL1別構(gòu)抑制劑Asciminib，該FIC新藥有效解決了T315I突變患者對伊馬替尼的耐藥問題。鑒于上述FIC新藥研發(fā)案例與教材中的共價藥物、靶向抗腫瘤藥物關(guān)系甚密，且頗為典型，將其引入課堂，有助于為學(xué)生從事FIC新藥研發(fā)提供借鑒。

2.2 整合藥物設(shè)計新技術(shù)，拓展學(xué)生思路

目前，我國基礎(chǔ)研究和新藥創(chuàng)制的橋梁尚未架起，這主要體現(xiàn)在先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)效率低，以及未得到充分優(yōu)化等層面。Hit與Lead的尋求途徑作為重要教學(xué)內(nèi)容，對啟發(fā)學(xué)生的新藥研發(fā)思路具有關(guān)鍵意義，然而教材中的相關(guān)內(nèi)容并未及時更新。近年來，從實驗室走出，被大型制藥公司廣泛使用的DNA編碼化合物庫（DNA Encoded Compound Library，DEL）技術(shù)，可通過構(gòu)建和篩選數(shù)以億計的含有特定DNA編碼片段的化合物，發(fā)現(xiàn)Hit；較之傳統(tǒng)的高通量篩選，DEL在建庫難度、篩選通量、靈敏度、篩選周期以及耗費成本等方面優(yōu)勢巨大，在發(fā)現(xiàn)具有成藥性的臨床候選化合物上應(yīng)用前景廣闊。同時，人工智能（Artificial Intelligence，AI）為小分子藥物的從頭設(shè)計、合成、性質(zhì)預(yù)測與優(yōu)化帶來了新機遇。在講授Hit與Lead的發(fā)現(xiàn)途徑時，將DEL、AI等藥物設(shè)計新技術(shù)深入淺出地引入課堂，將拓寬學(xué)生視野，激發(fā)原始創(chuàng)新意識，有助于其在新藥研發(fā)中提升創(chuàng)新層次。再如，雌激素受體（Estrogen Receptor，ER）拮抗劑氟維司群兼具受體降解功能。近年來，以蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis Targeting Chimeras，PROTAC）為先驅(qū)的蛋白降解技術(shù)獲得了飛速發(fā)展。較之傳統(tǒng)小分子藥物“占位驅(qū)動”的藥理學(xué)作用模式，PROTAC經(jīng)“事件驅(qū)動”起效，作用強而持久，有利于克服耐藥，且能降解“不可成藥”蛋白。目前，由輝瑞與Arvinas聯(lián)合研發(fā)的ER降解劑ARV-471已進入臨床開發(fā)階段，有望為乳腺癌治療提供新療法。因此，可在講授氟維司群時，補充介紹PROTAC技術(shù)，適當(dāng)增加教學(xué)內(nèi)容的高階性，幫助學(xué)生了解PROTAC等模式化技術(shù)對新藥創(chuàng)制的巨大推動作用，以激發(fā)學(xué)生的發(fā)散性思維，鼓勵其開展研發(fā)技術(shù)創(chuàng)新。

2.3 注重結(jié)構(gòu)-性質(zhì)的關(guān)聯(lián)性，增強“以臨床價值為導(dǎo)向”的啟發(fā)性

代表性藥物的分子結(jié)構(gòu)是“藥物化學(xué)”的教學(xué)重點，亦是藥物生物學(xué)性質(zhì)的載體，而生物學(xué)性質(zhì)決定了藥物的臨床價值，故“結(jié)構(gòu)-性質(zhì)-臨床價值”是密切關(guān)聯(lián)的。H1受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（Angiotensin Converting Enzyme，ACE）抑制劑、甾體雌激素、青霉素類藥物、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的發(fā)展歷程均體現(xiàn)了“以臨床價值為導(dǎo)向”的新藥研發(fā)理念。以往在講授上述藥物的發(fā)展歷程時，只側(cè)重分析結(jié)構(gòu)特征、結(jié)構(gòu)演化，而結(jié)構(gòu)-性質(zhì)缺乏關(guān)聯(lián)性、教學(xué)內(nèi)容碎片化，故知識與情感目標達成度不高。這導(dǎo)致學(xué)生在后續(xù)藥物設(shè)計中，慣于分子結(jié)構(gòu)上的盲目“創(chuàng)新”，而對結(jié)構(gòu)設(shè)計所解決的性質(zhì)問題（所關(guān)注的臨床問題）缺乏應(yīng)有認識。為服務(wù)學(xué)生今后“以臨床價值為導(dǎo)向”開展新藥研發(fā)，在講授H1受體拮抗劑、ACE抑制劑的發(fā)展歷程時，我們按“臨床問題（？）-結(jié)構(gòu)設(shè)計-性質(zhì)改良（藥效、藥動、安全性等）-臨床價值”形成閉環(huán)；基于藥物化學(xué)和有機化學(xué)原理，解釋結(jié)構(gòu)變化所引起的性質(zhì)變化，將“結(jié)構(gòu)-性質(zhì)-臨床價值”融為一體，以增強教學(xué)內(nèi)容的故事性、趣味性、邏輯性與啟發(fā)性，提升教學(xué)目標達成度；充分調(diào)研學(xué)情，在講授后續(xù)章節(jié)典型藥物的發(fā)展歷程時，以翻轉(zhuǎn)課堂、小組討論的形式組織教學(xué)——給出藥物的分子結(jié)構(gòu)及其演化歷程，使學(xué)生猶如新藥研發(fā)團隊的一員，點評藥物的臨床價值或臨床問題，從而提升其課堂參與度，以及教學(xué)情感目標的達成度，啟發(fā)其今后針對臨床問題作研發(fā)立項。

3 教學(xué)資源的建設(shè)

基于上述分析，我們在充分利用學(xué)習(xí)通、網(wǎng)絡(luò)教學(xué)平臺（國家精品課程、“藥物化學(xué)”MOOC課程、試題庫）等原有教學(xué)資源的同時，著眼于傳統(tǒng)教學(xué)的弊端，開展了教學(xué)資源的優(yōu)化。

3.1 課件

將與重點教學(xué)內(nèi)容密切相關(guān)的FIC或BIC新藥研發(fā)案例、藥物設(shè)計新技術(shù)融入課件，采用生動形象的技術(shù)流程圖、作用機制示意圖、藥物-靶標結(jié)合模式圖，使講授內(nèi)容深入淺出；按“臨床問題——結(jié)構(gòu)設(shè)計——性質(zhì)改良——臨床價值”的邏輯閉環(huán)，梳理藥物的發(fā)展歷程，突出“以臨床價值為導(dǎo)向”之主線。

3.2 自主學(xué)習(xí)資源的建設(shè)與利用

如前所述，通過翻轉(zhuǎn)課堂，由學(xué)生講述藥物發(fā)展歷程、點評藥物臨床價值，將使其猶如研發(fā)團隊成員，“參與”新藥研發(fā)。自主學(xué)習(xí)應(yīng)源于教材，并高于教材，進一步在課堂教學(xué)的基礎(chǔ)上，強化能力培養(yǎng)。然而，傳統(tǒng)的自主學(xué)習(xí)資源僅局限于教材，缺乏生生互動，學(xué)生的學(xué)習(xí)積極性不高[5]。著眼于上述弊端，我們對標課程的教學(xué)目標，著力開展了自主學(xué)習(xí)資源建設(shè)。藥物化學(xué)主流期刊ACS Medicinal Chemistry Letters、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters以刊載研究快報為主，其中不乏FIC、BIC藥物的研發(fā)報道，篇幅短小精悍、故事性強且相對易懂，適合作為本科生的自主學(xué)習(xí)資源。此類信息快報有利于學(xué)生了解新藥研發(fā)領(lǐng)域的前沿進展，能夠與課堂教學(xué)相輔相成，充分發(fā)揮前沿案例的教育與啟示作用。

4 創(chuàng)新實踐的實施

小學(xué)期實訓(xùn)（第二課堂）是學(xué)生在具備一定專業(yè)知識后，通過參與科研實踐，提升科研素養(yǎng)、創(chuàng)新意識與創(chuàng)新能力的重要契機[6]。我們結(jié)合本科生的知識體系特征、平臺現(xiàn)狀，從以下幾方面入手，合理設(shè)置實訓(xùn)任務(wù)，進一步夯實創(chuàng)新人才的培養(yǎng)工作。

4.1 實訓(xùn)內(nèi)容“多元化”

傳統(tǒng)的小學(xué)期實訓(xùn)（第二課堂）僅重視化學(xué)合成能力的培養(yǎng)，實訓(xùn)任務(wù)較單一，且學(xué)生的團隊融入度不高。因此，在培養(yǎng)合成能力的同時，豐富實訓(xùn)內(nèi)容，注重藥物設(shè)計能力的培養(yǎng)，具有必要性?；谛陆Y(jié)合位點開展分子設(shè)計是發(fā)現(xiàn)FIC藥物的重要途徑。別構(gòu)藥物具有重要的研發(fā)價值；近年來，別構(gòu)位點識別技術(shù)獲得了較大發(fā)展，AllositePro、AlloPred、PARS、AllosMod、CorrSite等預(yù)測方法已建立共享網(wǎng)站，可供用戶免費使用，且易于操作。在實訓(xùn)過程中，指導(dǎo)教師結(jié)合自身研究方向，指定靶標蛋白，并提供參考文獻。學(xué)生在學(xué)習(xí)靶標蛋白功能調(diào)控機制的基礎(chǔ)上，從Protein Data Bank下載蛋白晶體結(jié)構(gòu)；依次采用上述方法，對晶體結(jié)構(gòu)作別構(gòu)位點預(yù)測，并對比不同方法的計算結(jié)果，結(jié)合蛋白功能的調(diào)控機制，判斷可能的別構(gòu)位點，供教師點評；在研究生指導(dǎo)下，開展基于新結(jié)合位點的虛擬篩選，掌握常規(guī)虛擬篩選流程。上述實訓(xùn)內(nèi)容有助于在多個環(huán)節(jié)培養(yǎng)學(xué)生的FIC新藥研發(fā)技能，對其今后的研究思路與方法均具有啟發(fā)作用。

4.2 實踐經(jīng)歷“多元化”

以校企合作為抓手，鼓勵學(xué)生參與橫向課題、定期參加進展研討會，以幫助其了解企業(yè)的技術(shù)需求、產(chǎn)品研發(fā)理念與市場導(dǎo)向；教師帶隊造訪企業(yè)實訓(xùn)基地，聽取企業(yè)分享其候選藥物的研發(fā)歷程與研發(fā)經(jīng)驗，了解其研發(fā)思路、候選藥發(fā)現(xiàn)過程與高校的異同。

5 評價體系的構(gòu)建

《藥物化學(xué)》課程總成績由期末考試成績、自主學(xué)習(xí)成績、實驗課成績（因未涉及實驗教學(xué)改革，該部分不做闡述）三部分組成。期末考試主要考查學(xué)生的知識運用能力，重視藥物“結(jié)構(gòu)-性質(zhì)-臨床價值（臨床問題）”分析能力的考查，關(guān)注研發(fā)案例分析能力與創(chuàng)新潛能的評價。自主學(xué)習(xí)主要通過組織學(xué)生學(xué)習(xí)、分析、講述、點評新藥研發(fā)前沿案例，考查其知識拓展能力、創(chuàng)新潛力與創(chuàng)新意識。同時，通過小學(xué)期實訓(xùn)（第二課堂）表現(xiàn)，綜合考查學(xué)生的研發(fā)創(chuàng)新能力。

6 結(jié)語

“藥物化學(xué)”教學(xué)是高校培養(yǎng)新藥研發(fā)人才的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。遵循OBE理念，著眼于創(chuàng)新藥研發(fā)新形勢下的人才需求，從課程目標的確定、教學(xué)內(nèi)容的優(yōu)化、教學(xué)資源的建設(shè)、創(chuàng)新實踐的實施、評價體系的構(gòu)建等方面，落實“藥物化學(xué)”課程的精準教學(xué)；在教改實踐中，不斷反思與總結(jié)，并圍繞上述方面作針對性改進，將為高校向新藥研發(fā)領(lǐng)域供給高素質(zhì)人才提供重要支撐。