陳涵

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（the proprotein convertase subtilis lysin 9，PCSK9）抑制劑作為目前最強效的降膽固醇藥物，是降脂治療領(lǐng)域的重大突破，在多個臨床研究中展示出了明確的心血管保護作用。無論是與他汀和（或）膽固醇吸收抑制劑聯(lián)用，還是單獨應(yīng)用PCSK9 抑制劑，都能夠有效地降低血漿低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平，從而減少動脈粥樣硬化性心血管病的風(fēng)險。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，無論基線LDL-C 水平如何，急性心肌梗死尤其是急性ST段抬高心肌梗死（ST elevation myocardial infarction，STEMI）的患者，即使接受了急診經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）治療，也有必要接受最大耐受劑量的強化降脂治療。通常來說，LDL-C 水平降得越低，后期的心血管事件風(fēng)險就越低。既往的此類研究主要是以他汀和膽固醇吸收抑制劑如依折麥布作為治療藥物的。PCSK9 強大的降脂效果使得人們不禁想要知道該類藥物是否適合作為急性心肌梗死的一線藥物。近期在美國波士頓舉行的經(jīng)導(dǎo)管心血管治療（transcatheter cardiovascular therapy，TCT）2022 年會上，來自加拿大麥克馬斯特大學(xué)人口健康研究所Shamir Mehta 教授團隊發(fā)布了EPIC-STEMI 研究的結(jié)果，探討了直接PCI 的STEMI 患者早期聯(lián)合應(yīng)用PCSK9 抑制劑的療效[1]。

EPIC-STEMI 研究為隨機、雙盲、平行對照研究。年齡≥18 歲，行直接PCI 的STEMI 患者被隨機分配到阿利西尤單抗150mg 皮下注射組或安慰劑對照組。所有患者均接受大劑量他?。ò⑼蟹ニ?0 mg 或80 mg 1 次/d，或瑞舒伐他汀40 mg 1 次/d）治療，在首次PCI 前、PCI 術(shù)后2 周和4 周注射藥物或安慰劑治療，且在PCI 術(shù)后2、4、6 和12 周時進行隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：懷孕或哺乳，目前正在使用或原計劃使用PCSK9 抑制劑治療，對PCSK9 抑制劑過敏或存在禁忌證，Killip 分級≥2 級，肌酐清除率＜30 mL/min，疑似應(yīng)激性心肌病或急性心包炎。研究的主要終點是PCI 術(shù)后6 周的LDL-C 水平較基線的變化情況。

該研究原本入選了97 例患者，但因COVID-19疫情，部分患者無法繼續(xù)參加研究，最終僅完成隨訪68 例。其中阿利西尤單抗組38 例，安慰劑對照組30 例，中位隨訪時間45 d，平均年齡61 歲，女性占比為29%，糖尿病患者占比為13%。

隨訪到術(shù)后6 周，阿利西尤單抗組的LDL-C 水平較基線下降了72.9%，而安慰劑組下降了48.1%（P＜0.01）。此外，兩組分別有92.1%和56.7%的患者（P＜0.01） 達到了歐洲指南要求的＜1.4 mmol/L（5.4 mg/L）的目標(biāo)水平。與基線相比，兩組LDL-C 下降超過50%的比例分別為89.5%和60%（P＜0.01）。

不過，根據(jù)肌酸激酶同工酶水平來估算的心肌梗死面積、反映心室重構(gòu)的腦鈉肽水平、炎癥生物標(biāo)志物高敏C 反應(yīng)蛋白在兩組間均未體現(xiàn)出差異。這可能與本研究樣本量小、觀察時間短有關(guān)，并不能就據(jù)此推斷PCSK9 抑制劑對于心肌梗死嚴重程度無關(guān)。類似的，PCSK9 抑制劑依洛尤單抗用于急性心肌梗死的EVOLVEMI 研究將會入選更多的患者（約4 000 例），觀察更長的時間（3～4 年），來進一步論證常規(guī)應(yīng)用PCSK9 抑制劑用于心肌梗死的一線治療是否有必要。

從既往強化降脂促進斑塊逆轉(zhuǎn)，減少不良事件的研究來說，筆者有理由對于PCSK9 抑制劑在STEMI 患者治療中的作用充滿期待。如果未來PCSK9 抑制劑的價格進一步降低，或者口服PCSK9 抑制劑能夠順利上市，可能徹底改變未來心肌梗死的藥物治療方案。