雄激素性脫發(fā)診斷治療及最新進(jìn)展

易文泉

摘要：雄激素性脫發(fā)是目前臨床最常見的脫發(fā)類型，對(duì)AGA的診斷治療比較趨于統(tǒng)一。隨著對(duì)AGA的不斷深入研究，新的理論新的治療方法不斷涌現(xiàn)對(duì)臨床診療產(chǎn)生了深刻的影響。

關(guān)鍵詞：雄激素性脫發(fā);治療;最新進(jìn)展

Abstract： Androgenetic alopecia is the most common type of clinical alopecia， and the diagnosis and treatment of AGA tend to be relatively uniform. With the continuous in-depth study of AGA， the emergence of new theories and treatment methods has had a profound impact on clinical diagnosis and treatment.

Key words： androgenetic alopecia， treatment， latest progress

隨著人們生活水平的提高，越來越多的脫發(fā)患者就診于皮膚美容科。其中雄激素性脫發(fā)（androgenetic alopecia，AGA）是目前臨床最常見的脫發(fā)類型，隨著年齡的增長(zhǎng)發(fā)病率也越來越高。由于這種脫發(fā)比較常見，很多人認(rèn)為這是一種隨著年齡增長(zhǎng)而必然發(fā)生的老化現(xiàn)象，雖然AGA不致命，但是它對(duì)人的心理影響不可忽視。特別是是對(duì)于低齡患者的心理影響是巨大的。

在臨床上我們通常把脂溢性脫發(fā)與AGA認(rèn)同為一種疾病，但這一點(diǎn)仍然有不同觀點(diǎn)。在命名方面，對(duì)不同的性別我們分別命名為男性型禿發(fā)（male pattern hair loss，MPHL）和女性型禿發(fā)（female pattern hair loss，F(xiàn)PHL）不過男性和女性脫發(fā)的臨床特征是不同的，二者的致病分子機(jī)制的異同目前尚有爭(zhēng)論。但影響男性和女性疾病進(jìn)展有兩個(gè)重要因素：遺傳和激素。這兩種因素被認(rèn)為同等重要。對(duì)于AGA的治療目前尚沒有治愈的方法，現(xiàn)階段的治療都只能夠延緩疾病的發(fā)展。而尋找準(zhǔn)確的細(xì)胞靶點(diǎn)和疾病進(jìn)展的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，揭示其他相關(guān)的信號(hào)通路或細(xì)胞類型是逆轉(zhuǎn)AGA的希望所在。

本篇綜述旨在總結(jié)AGA的病因和發(fā)病機(jī)制、臨床及組織學(xué)表現(xiàn)、診斷和鑒別診斷以及常規(guī)治療和新的治療進(jìn)展。

病因和發(fā)病機(jī)制

AGA的病因是多方面的，遺傳因素和激素因素在疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要作用。本病有遺傳傾向性，全基因組掃描和定位研究發(fā)現(xiàn)了多個(gè)易感基因，但尚未發(fā)現(xiàn)致病基因。禿頂作為一種家族特征很直觀，且已經(jīng)在大量研究中得到了科學(xué)的驗(yàn)證，但在識(shí)別與疾病進(jìn)展直接相關(guān)的特定基因方面的研究進(jìn)展緩慢。早期和近期的分析推翻了一個(gè)長(zhǎng)期存在的假設(shè)：即男性AGA由單一顯性等位基因的遺傳所驅(qū)動(dòng)，而被認(rèn)為符合多基因遺傳。[1，2]目前，有研究用正向或反向基因篩查方法探討AGA的遺傳傾向，或通過檢測(cè)具有毛發(fā)生長(zhǎng)相關(guān)功能的特定基因，或通過全基因組關(guān)聯(lián)研究來識(shí)別禿頂與非禿頂患者的基因組多態(tài)性，進(jìn)而識(shí)別相關(guān)基因。

如前所述，盡管特定基因改變?cè)谟绊慉GA表型中的作用尚不清楚，但雄性激素作為本病發(fā)病的重要機(jī)制是明確的。AGA脫發(fā)區(qū)頭皮毛囊Ⅱ型5α-還原酶活性明顯高于非脫發(fā)區(qū)，組織中的5α-還原酶能使睪酮轉(zhuǎn)化為5α-二氫睪酮（DHT）。DHT與毛囊細(xì)胞上的雄激素受體結(jié)合后發(fā)揮生物化學(xué)作用，使得毛囊微小化，生長(zhǎng)期毛發(fā)逐漸變細(xì)，毛發(fā)生長(zhǎng)周期縮短，粗黑的終毛逐漸變成淺色的毳毛，最終由于毛囊萎縮消失，毳毛脫落，形成前額部、冠狀區(qū)至頭頂部禿發(fā)。最早的研究發(fā)現(xiàn)，被閹割的男性在缺乏睪酮的情況下很少出現(xiàn)AGA;[3，4]而患有雄性激素分泌性腫瘤或暴露于外源性睪酮的女性發(fā)病率升高。[5-7]

除外遺傳和激素的作用外，許多危險(xiǎn)因素增加了AGA的發(fā)病率。確定和待確定的危險(xiǎn)因素包括吸煙、高脂血癥、過量飲酒、體重增加和血清鐵蛋白降低。[8-11]許多皮膚病與系統(tǒng)性疾病相關(guān)，一些獨(dú)立的研究發(fā)現(xiàn)，心臟病、高血壓、前列腺癌、糖尿病和代謝綜合征與AGA發(fā)病率的增加有關(guān)。[8，12]

臨床及組織學(xué)表現(xiàn)

AGA的脫發(fā)是漸進(jìn)性的，脫發(fā)的臨床表現(xiàn)因性別不同而不同。男性AGA常在青春期發(fā)病，早期表現(xiàn)前額和雙鬢角發(fā)際線后移，兩側(cè)頭發(fā)開始變纖細(xì)而稀疏，逐漸向頭頂延伸，額部發(fā)際向后退縮，頭頂頭發(fā)也逐漸開始脫落;隨著病情進(jìn)展，前額變高形成高額，呈V字型禿發(fā)，進(jìn)而與頂部禿發(fā)融合成片，僅枕部及兩顳保留剩余頭發(fā)，形成特征性馬蹄形圖案。脫發(fā)處皮膚光滑，可見纖細(xì)毳毛。女性癥狀較輕，多為頭頂部毛發(fā)變稀疏，但前額發(fā)際線并不后移。多無自覺癥狀。拉發(fā)試驗(yàn)陰性。[13]

組織學(xué)分類將早期AGA定義為非瘢痕性禿發(fā)，意味著毛囊干細(xì)胞完整無缺，在出現(xiàn)廣泛的明確的毛囊損傷之前，疾病是可逆的。在AGA患者的4mm環(huán)鉆活檢組織水平方向切片中，典型表現(xiàn)是毛囊微小化：終毛：毳毛比例小于4：1或2.2：1。[14，15]正常頭皮中80%～90%的毛囊都處于生長(zhǎng)期，少數(shù)處于短暫的退行期或休止期，此時(shí)頭發(fā)可以自然脫落。[16，17]當(dāng)毛囊受到AGA的影響開始出現(xiàn)微小化時(shí)，該比例會(huì)發(fā)生變化：受累毛囊處于休止期的時(shí)間延長(zhǎng)，只有60%～80%處于生長(zhǎng)期。[18，19]隨著AGA不斷的進(jìn)展，AGA頭皮的毛囊還會(huì)出現(xiàn)毛囊鞘增厚，提示存在隱性活化的成纖維細(xì)胞，從而導(dǎo)致AGA由非瘢痕性最終演變?yōu)椴豢赡嫘远d發(fā)。

診斷和鑒別診斷

AGA的診斷通常根據(jù)患者的家族史、病史、體格檢查和禿發(fā)的特殊模式即可做出臨床診斷。不需要額外的實(shí)驗(yàn)室檢查。評(píng)估脫發(fā)的體格檢查主要的是拉發(fā)實(shí)驗(yàn)，AGA患者通常為陰性。AGA患者的毛發(fā)鏡檢查最主要的標(biāo)志是發(fā)直徑異質(zhì)性和毛囊單位內(nèi)的毛干數(shù)量減少。正常頭皮上，最多有20%是細(xì)發(fā)。毛發(fā)鏡下，細(xì)發(fā)比例超過20%是AGA的標(biāo)志。發(fā)直徑異質(zhì)性和毛囊單位內(nèi)的毛干數(shù)量減少體現(xiàn)的是毛囊微小化的過程。AGA患者的毛發(fā)鏡下常可見到黃點(diǎn)征和褐色暈征，分別表示被脂質(zhì)及角蛋白碎片充滿的空毛囊和疾病早期淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)。毛發(fā)鏡可以對(duì)AGA的病情發(fā)展及預(yù)后提供更直觀的判斷。

AGA應(yīng)與其他原因脫發(fā)相鑒別，如彌漫性斑禿、急性休止期脫發(fā)、甲狀腺功能不全、化療藥物、營(yíng)養(yǎng)不良等。彌漫性斑禿是非瘢痕性脫發(fā)常見原因之一，斑禿的典型特征為毛發(fā)快速脫落，形成散在分布的、環(huán)形的或彌漫分布于整個(gè)頭皮?？捎^察到驚嘆號(hào)樣發(fā)、短的斷發(fā)。頭皮燒灼或瘙癢的癥狀可先于明顯的毛發(fā)脫落，這是典型的炎癥性脫發(fā)，斑禿患者拉發(fā)實(shí)驗(yàn)陽性。休止期脫發(fā)是另一種常見的非瘢痕性脫發(fā)，同樣會(huì)表現(xiàn)為快速的彌漫性脫發(fā)，但通常會(huì)伴隨誘發(fā)因素，如應(yīng)激事件或疾病。急性休止期脫發(fā)患者的拉發(fā)實(shí)驗(yàn)陽性。活檢顯示休止期毛發(fā)計(jì)數(shù)增加，但無毛囊微小化或炎性浸潤(rùn)。甲狀腺功能不全通常會(huì)引起頭發(fā)密度和質(zhì)地的改變，同樣這種變化更可能是彌漫性的，而不是模式性的。患者也會(huì)同時(shí)伴有體溫或體重的變化。對(duì)于沒有家族史的典型模式性脫發(fā)或快速和彌漫性頭發(fā)密度減少的年輕患者可以做以下檢查以明確診斷。一、鐵儲(chǔ)備（血清鐵、鐵蛋白、TIBC）;二、激素水平（睪酮、DHEAS、FSH、LH）;三、維生素缺乏（維生素B6、維生素B12、維生素D）;四、甲狀腺功能不全（TSH、T3、T4）;五、梅毒（VDRL）;六、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（ANA、抗dsDNA抗體、抗Sm抗體、C3/C4）。

常規(guī)治療

一、系統(tǒng)性治療

1、非那雄胺，一種Ⅱ型5α～還原酶抑制劑，可減少睪酮向其有效代謝物DHT的轉(zhuǎn)化。用量：每日口服1mg。該藥物在疾病早期開始使用效果最好，并且需要長(zhǎng)期服用。不良反應(yīng)包括性欲減退、勃起功能障礙、性快感減退、精子數(shù)減少、男性乳房發(fā)育、皮膚變化、認(rèn)知障礙、疲勞、焦慮、抑郁和自殺意念。

2、度他雄胺，一種Ⅰ型和Ⅱ型5α～還原酶抑制劑，半衰期長(zhǎng)達(dá)4周。其作用機(jī)制與非那雄胺相似但強(qiáng)于非那雄胺。用量：每日口服0.5mg。

且需要長(zhǎng)期服用。不良反應(yīng)與非那雄胺相似。

1、螺內(nèi)酯，一種保鉀利尿劑，治療脫發(fā)是其適應(yīng)癥外應(yīng)用。常用于治療女性脫發(fā)。在脫靶效應(yīng)中，它抑制了AR信號(hào)傳導(dǎo)，降低了睪酮水平。用量：每日口服50～200mg。至少持續(xù)6個(gè)月。不良反應(yīng)：由于其廣泛的抗睪酮作用，螺內(nèi)酯具有致畸性，服藥同時(shí)必須嚴(yán)格避孕。

一、外用藥物

1、米諾地爾是一種鉀離子通道開放劑，能直接松弛血管平滑肌，有強(qiáng)大的小動(dòng)脈擴(kuò)張作用。它最初是作為一種抗高血壓藥物被開發(fā)，其刺激毛發(fā)生長(zhǎng)的作用機(jī)制尚不清楚。用法用量：直接噴于頭皮，每日七噴。一般男性推薦5%濃度，女性推薦2%濃度。至少使用三個(gè)月以上。不良反應(yīng)：干燥、脫屑、皮膚瘙癢、多毛。

二、毛發(fā)移植

毛發(fā)移植是將先天性雄激素不敏感的毛囊分離出來，然后移植到禿發(fā)部位。

新的治療進(jìn)展

一、富血小板血漿治療

作用機(jī)制：富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）指自體全血經(jīng)離心后得到血小板濃度相當(dāng)于全血血小板濃度的4～6倍的濃縮物。PRP一經(jīng)激活，血小板內(nèi)的α顆粒將會(huì)釋放大量的生長(zhǎng)因子，包括血小板衍生生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、類胰島素生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等，具有改善毛囊微環(huán)境、促進(jìn)毛囊生長(zhǎng)的作用。

操作過程：先給患者抽血，加入抗凝物資，隨后放入離心機(jī)分離富含血小板的部分，再將PRP注射在受累毛發(fā)的毛囊漏斗部，注射部位間隔5mm。

支持使用這種方法治療脫發(fā)的初步證據(jù)來自于在毛發(fā)移植后，加人PRP的毛囊單位與加人生理鹽水相比，毛囊密度增加了15%。[20]此外，體外證據(jù)表明，PRP可誘導(dǎo)真皮乳頭細(xì)胞增殖和上調(diào)Wnt通路的成分。[21]

二、低能量激光

作用機(jī)制：低能量激光（low-level laser/light therapy，LLLT）的作用機(jī)制是通過細(xì)胞色素氧化酶在線粒體呼吸鏈中吸收光子，從而增加氧消耗和ATP的產(chǎn)生。[22]此外，研究表明，LLLT可通過促進(jìn)毛發(fā)休止期向生長(zhǎng)期的轉(zhuǎn)變，延長(zhǎng)生長(zhǎng)期，以及發(fā)揮抗炎作用來刺激頭發(fā)生長(zhǎng)。[23，24]

操作過程：患者通常使用家用的激光梳、激光帽、激光頭盔或頭帶。一般隔天治療一次，至少需要4個(gè)月以上。

LLLT是630～650nm波長(zhǎng)的LED光，安全性高，副作用小。與所有其他AGA治療方法一樣，LLLT的效果在個(gè)體之間差異很大。還需要進(jìn)一步的研究來確定LLLT治療AGA的最佳頻率、功率和治療時(shí)間。

三、中胚層療法

作用機(jī)制：中胚層療法的作用原理是基于是基于將治療制劑直接送到毛囊水平，避免了口服給藥的系統(tǒng)性副作用以及日常局部外用的依從性。

操作過程：中胚層療法是將藥物和維生素化合物及制劑（認(rèn)為對(duì)AGA有效的口服或外用的藥物）皮下注射到頭皮。通常最初每周注射一次，然后延長(zhǎng)間隔，維持治療是每2～3個(gè)月注射一次。多次少量注射（0.02～0.05ml），間隔約5mm，以覆蓋所涉及的脫發(fā)區(qū)域。使用的化合物包括米諾地爾、非那雄胺、度他雄胺、生物素、維A酸、泛酸、吡啶、普魯卡因和其他維生素及礦物質(zhì)。

總之，中胚層治療脫發(fā)的耐受性好，副作用小。隨著給藥方式的優(yōu)化具有廣闊的應(yīng)用前景。

微針

作用機(jī)制：微針療法是一種安全、有效的脫發(fā)治療方法，它通過多種機(jī)制誘導(dǎo)頭發(fā)生長(zhǎng)。微針刺激真皮乳頭和毛囊漏斗部干細(xì)胞的活化。它還能增加毛囊的血液供應(yīng)。微針還會(huì)通過血小板活化和皮膚創(chuàng)面再生機(jī)制增加PDGF和表皮生長(zhǎng)因子的釋放。

操作過程：微針是一種微創(chuàng)手術(shù)，用細(xì)針在表皮上形成小通道。最常用的設(shè)備包括手動(dòng)滾輪和自動(dòng)微電子筆。微針長(zhǎng)度0.5～3.0mm。通常最初每周接受一次微針治療，共四次，之后每二周接受一次治療，共十一次，持續(xù)六個(gè)月。每次微針治療后可以外用米諾地爾或曲安奈德并封包三十分鐘。

微針是一種新興的治療脫發(fā)的方法，還需要進(jìn)一步的對(duì)照臨床試驗(yàn)來研究微針治療脫發(fā)的療效，以及優(yōu)化微針的大小、治療間隔和療程。

總而言之，AGA作為一種臨床最常見的脫發(fā)類型，已經(jīng)被廣大醫(yī)務(wù)工作者所熟知。對(duì)AGA的病因、發(fā)病機(jī)理的研究也在不斷的深入，目前的治療方法已經(jīng)取得了可喜的療效。隨著對(duì)AGA認(rèn)知的不斷加深，更先進(jìn)的療法也會(huì)不斷出現(xiàn)。相信有一天我們一定可以逆轉(zhuǎn)AGA帶來的脫發(fā)問題，造福人類。

參考文獻(xiàn)：

[1].Birch MP，Messenger AG.Genetic factors predispose to balding and non-balding in men.Eur J Dermatol 2001.

[2].Kuster W，Happle R. The inheritance of common bald-ness：tow B or not tow BJ Am Acad Dermatol.1984

[3].Hamilton J. Make hormone stimulation is prerequisite and anincitant incommon baldness. Am J Anat.1942

[4].Ayob S，Messenger A. Androgens， hair loss and eugenics：atale of discovery and American sociai history. Exp?Dermatol.2015;24（6）：412-413.

[5].Sinclair R， Greenland KJ， Egmond S， Hoedemaker C， Chapman A， Zajac JD. Men with Kennedy disease have a reduced risk of androgenetic aiopecia .Br J Dermatol，2007;157（2）：290-294.

[6].Rivera-Arkoncel M， Pacquing-Songco D， Lantion-Ang F.Virilising ovarian tumour in a woman with an adrenal noduie BMJ Case Rep. 2010;2010：bcr0720103139.

[7].Lattouf C， Miteva M， Tosti A. Connubial androgenetic alopecia. Arch Dermatol. 2011;147（11）：1329-1330.

[8].Su L， Chen TH. Association of androgenetic alopecia survey.Br J Dermatol. 2010;163（2）：371-377.

[9].Su L-HH， Chen TH. Association of androgenetic alopecia with smoking and its prevalence among Asianmen：a community-based survey. Arch Dermatol. 2007;143（11）：1401-1406.

[10].Severi G， Sinclair R， Hopper JL， et al. Androgenetic alopecia in men aged 40-69 years： prevalence and risk factors. Br J Dermatol. 2003;149（6）：1207-1213.

[11].Kantor J，Kessler LJ， Brooks DG， Cotsarelis G.Decreased serum ferritin is associated with alopecia in women. J Invest Dermatol.2003.

[12].Zeigler-Johnson C， Morales KH， Spangler E， Chang B-LL， Rebbeck TR Relationship of early-onset baldness to prostate cancer in African-American men. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013;22（4）：589-596.

[13].張學(xué)軍 鄭捷 陸洪光等，皮膚性病學(xué)（第9版）。北京：人民衛(wèi)生出版社。2018;174-175.

[14].Whiting D. Diagnostic and predictive value of horizontal sections of scalp biopsy specimens in male pattern androgenetic alopecia. J Am Acad Dermatol. 1993;28（5 Pt 1）：755-763.

[15].Sinclair R， Wewerinke M， Jolley D. Treatment of female pattern hair loss with oral antiandrogens. Br J Dermatol.2005;152（3）：466-473.

[16].Whiting DA. Scalp biopsy as a diagnostic and prognostic tool in androgenetic alopecia. Dermatol Ther. 1998;8：24-33.

[17].Oh ?J， Kloepper J， Langan E， et al. A guide to studying human hair follicle cycling in vivo. J Invest Dermatol.2016;136（1）：1620-1630.

[18].]Courtois M， Loussouarn G， Hourseau C， Grollier JF. Hair cycle and alopecia. Skin Pharmacol. 1994;7（1-2）：84-89.

[19].]Neste D， Fuh V， Sanchez-Pedreno P， et al. Finasteride increases anagen hair in men with androgenetic alopecia. Br J Dermatol. 2000;143（4）：804-810.

[20].Uebel CO， da Silva JB， Cantarelli D， Martins P， The role of platelet plasma growth factors in male pattern baldness surgery. Plast Reconstr Surg. 2006;118（6）：1458-1466; discussion 1467.

[21].Li ZJ， Choi HI， Choi DK， et al. Autologous platelet-rich plasma： a potential therapeutic tool for promoting hair growth. Dermatol Surg. 2012;38（7 Pt 1）：1040-1046.

[22].Farjo N. An interview with professor Michael Hamblin. Hair Transpl Forum Int. 2010;20（3）：83.

[23].Wikramanayake TC， Rodriguez R， Choudhary S， et al. Effects of the Lexington LaserComb on hair regrowth in the C3H/HeJ mouse model of alopecia areata. Lasers Med Sci.2012;27（2）：431-436.

[24].Mafra de Lima F，Villaverde AB， Salgado MA， et al. Low intensity laser therapy（LILT） in vivo acts on the neutrophils of ?acuts pulmonary inflammation induced by aerosol of lipopolysaccharide from Escherichia coli in rat. J Photochem Photobiol b. 2010;101（3）：271-278.