鄒成林 方璟 肖厚平 李紅 涂軍 趙亞洲

【摘要】 目的：分析血清CTRP3對老年急性心力衰竭患者并發(fā)急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的早期診斷價值，同時評估其與預(yù)后的相關(guān)性。方法：選擇老年急性心力衰竭患者（年齡≥60歲）232例，包括新發(fā)急性心力衰竭及慢性心力衰竭急性加重，根據(jù)入院后48 h內(nèi)血清肌酐水平，分成心力衰竭并發(fā)急性腎損傷組（AKI組）和心力衰竭未并發(fā)急性腎損傷組（非AKI組），測定血清CTRP3、氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、胱抑素C等相關(guān)指標(biāo)，采用Pearson相關(guān)性分析血清CTRP3與各臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性，采用logistic多元回歸分析急性心力衰竭患者并發(fā)AKI的危險因素及預(yù)后不良因素。結(jié)果：AKI組血清CTRP3表達(dá)水平為（231.79 ± 24.63） ng/mL，低于非AKI組的（257.87 ± 24.37） ng/mL

（P<0.05），AKI組急性腎損傷分期越高，其血清CTRP3水平越低（P<0.05）。AKI組血清CTRP3表達(dá)水平與血肌酐（Scr）呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），與腎小球濾過率（eGFR）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）均呈正相關(guān)（P<0.05），非AKI組CTRP3與FBG、TG均呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。多因素logistic分析顯示，CTRP3表達(dá)水平降低（≤248 ng/mL）是心力衰竭并發(fā)AKI的獨立危險因素[OR=2.939，95%CI（1.133，7.623），P<0.05]。logistic回歸分析顯示，eGFR為患者近期預(yù)后不良的保護(hù)因素，CTRP3表達(dá)水平降低（≤248 ng/mL）、血肌酐（Scr）、年齡、糖尿病、高血壓是患者的近期預(yù)后不良危險因素（P<0.05）。結(jié)論：血清CTRP3表達(dá)水平降低是急性心力衰竭患者并發(fā)AKI的危險因素及預(yù)后不良因素。

【關(guān)鍵詞】 CTRP3 老年 急性心力衰竭 急性腎損傷

Effect of CTRP3 on Acute Kidney Injury in Elderly Patients with Acute Heart Failure and Its Correlation with Prognosis/ZOU Chenglin， FANG Jing， XIAO Houping， LI Hong， TU Jun， ZHAO Yazhou. //Medical Innovation of China， 2022， 19（04）： 00-007

[Abstract] Objective： To analyze the value of serum CTRP3 in the early diagnosis of acute kidney injury （AKI） in elderly patients with acute heart failure， and to evaluate its correlation with prognosis. Method： A total of 232 elderly patients with acute heart failure （age 60 years or older） were selected， including new-onset acute heart failure and acute decompensation of chronic heart failure. They were divided into heart failure with acute kidney injury group （AKI group） and heart failure without acute kidney injury group （non-AKI group） according to serum creatinine level within 48 hours after admission. The serum CTRP3， NT-proBNP， cystatin C and other related indicators were measured. Pearson correlation analysis was used to analyze the correlation between serum CTRP3 and clinical parameters. logistic multiple regression was used to analyze the risk factors and poor prognosis of AKI in patients with acute heart failure. Result： The serum CTRP3 level in the AKI group was （231.79 ± 24.63） ng/mL， which was lower than （257.87 ± 24.37） ng/mL in the non-AKI group （P<0.05）. The higher the stage of acute kidney injury， the lower the serum CTRP3 level （P<0.05）. There were negative correlation between serum CTRP3 level and serum creatinine （Scr） （P<0.05）， there were positive correlation with glomerular filtration rate （eGFR）， TNF-αand IL-6 in AKI group （P<0.05）. There was a negative correlation between CTRP3 and FBG， TG in the non-AKI group （P<0.05）. Multivariate logistic analysis showed that the low expression of CTRP3 （≤248 ng/mL） was an independent risk factor for AKI [OR=2.939， 95%CI （1.133， 7.623）， P<0.05]. logistic regression analysis showed that eGFR was a protective factor for poor short-term prognosis， and the reduced expression level of CTRP3 （≤248 ng/mL）， serum creatinine （Scr）， age， diabetes and hypertension were the risk factors for poor short-term prognosis （P<0.05）. Conclusion： Decreased serum CTRP3 is a risk factor and a poor prognostic factor for AKI in patients with acute heart failure.gzslib202204011512

[Key words] CTRP3 Elderly Acute heart failure Acute kidney injury

First-authors address： Jingzhou Second Peoples Hospital/（Jingzhou Geriatric Hospital）， Hubei Province， Jingzhou 434000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.04.001

急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）患者容易并發(fā)急性腎損傷，急性腎損傷導(dǎo)致患者住院時間延長，醫(yī)療費用明顯增加，并且與高住院死亡率密切相關(guān)，及時評估急性心力衰竭患者的腎功能，對可能發(fā)生的急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）進(jìn)行早期預(yù)測和干預(yù)，可以改善患者的預(yù)后。約25%的急性心力衰竭患者并發(fā)急性腎損傷，導(dǎo)致患者的臨床預(yù)后差[1]。心力衰竭并發(fā)腎損傷患者腎小球濾過率越低，患者死亡率越高[2]。

目前急性腎損傷診斷與分期主要是依據(jù)血肌酐和尿量的改變。然而，血肌酐容易受到年齡、飲食等因素的影響，尿量容易受到利尿劑、容量狀態(tài)等因素的影響。補(bǔ)體C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白家族（CTRPs）是與脂聯(lián)素同源的脂肪因子，其中CTRP3與脂聯(lián)素高度同源，并且其生物學(xué)功能和結(jié)構(gòu)與脂聯(lián)素也最相似，可以調(diào)控新陳代謝和炎癥反應(yīng)[3]。CTRP3發(fā)揮抗炎作用主要是通過阻止脂多糖（LPS）與Toll樣受體4結(jié)合[4]，減少炎癥因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）的含量[5]。CTRP3呈劑量依賴性抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）誘導(dǎo)的血管外膜成纖維細(xì)胞增殖，改善血管重構(gòu)[6]。Maeda等[7]研究發(fā)現(xiàn)外源性CTRP3通過ERK1/2和MAPK信號通路以劑量依賴的方式促進(jìn)損傷血管壁的平滑肌增殖。

研究報道高血壓患者CTRP3水平低于血壓正常者[8]，急性冠脈綜合征和穩(wěn)定型心絞痛患者中CTRP3水平較正常對照組降低[9]。另外有研究發(fā)現(xiàn)，在慢性腎臟病患者中透析患者比非透析患者及正常對照組的CTRP3血清水平升高，并且CTRP3水平與eGFR呈負(fù)相關(guān)，與血肌酐水平呈正相關(guān)[10]。本研究就CTRP3對老年急性心力衰竭繼發(fā)急性腎損傷的影響及預(yù)后進(jìn)行初步分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年8月-2019年8月在荊州市第二人民醫(yī)院住院的老年急性心力衰竭患者232例為研究對象，根據(jù)入院后48 h內(nèi)血清肌酐水平分為心力衰竭并發(fā)急性腎損傷組（AKI組）86例和非急性腎損傷組（非AKI組）146例。其中男144例，平均年齡（75.37±7.64）歲，女88例，平均年齡（76.20±6.53）歲。基礎(chǔ)疾病為高血壓80例、心臟瓣膜病10例、冠心病102例、肺源性心臟病16例、擴(kuò)張型心肌病24例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：AHF診斷依據(jù)2016年歐洲心臟病學(xué)會發(fā)布的急性與慢性心力衰竭診斷與治療指南，包括首次發(fā)作心力衰竭和慢性心力衰竭急性加重[11]。采用美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）標(biāo)準(zhǔn)分級，選擇NYHAⅡ級以上患者。AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)按照2012年改善全球腎臟疾病預(yù)后組織（kidney disease improving global outcomes，KDIGO）指南診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）48 h內(nèi)肌酐升高≥26.5 μmol/L;（2）肌酐升高超過基線1.5倍，符合以上一點即可診斷為AKI[12]。納入標(biāo)準(zhǔn)：老年急性心力衰竭患者（年齡≥60歲），包括新發(fā)急性心力衰竭及慢性心力衰竭急性加重，符合AHF診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：住院時間小于2 d、病史資料不全、終末期腎病或長期維持透析及入院時患有AKI的患者，即住院當(dāng)天較入院前血清肌酐增加50%的患者。本研究經(jīng)荊州市第二人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)實施，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 收集患者的性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、藥物使用情況等基本資料?；颊呷朐寒?dāng)天及入院后24、48、72 h抽取外周肘靜脈5 mL，送檢驗科檢測空腹血糖（FBG）、胱抑素C（Cys C）、血肌酐（Scr）、甘油三酯（TG）、氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。采用酶聯(lián)免疫吸附實驗（ELISA）法測定血清CTRP3、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）的濃度，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作?；颊呷朐汉笸ㄟ^超聲心動圖測定左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。采用簡化腎臟疾病飲食改善（MDRD）公式估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），單位mL/（min·1.73 m2）。基線血肌酐值為住院前3個月最低的血肌酐值，若缺失住院前血肌酐值，以入院第一天的血肌酐值為基線血肌酐值。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組性別，年齡，合并冠心病、高血壓、糖尿病、擴(kuò)張型心臟病、肺源性心臟病、心臟瓣膜病比例，EF，ACEI/ARB及利尿劑使用比例，CTRP3、TNF-α、IL-6、空腹血糖（FBG）、Cys C、血肌酐（Scr）、TG、NT-proBNP、TC、LDL-C、HDL-C等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 運用IBM SPSS 20.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料采用（x±s）表示，計數(shù)資料采用[例（%）]表示，計量資料兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用SNK-q檢驗，計數(shù)資料組間比較采用字2檢驗，非正態(tài)分布資料采用非參數(shù)檢驗，正態(tài)分布資料的相關(guān)分析采用Pearson直線相關(guān)。采用logistic回歸分析急性心力衰竭患者并發(fā)AKI的危險因素及預(yù)后不良因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。gzslib202204011512

2 結(jié)果

2.1 兩組入院時一般資料比較 兩組性別，年齡，合并冠心病、高血壓、糖尿病、擴(kuò)張型心臟病、肺源性心臟病、心臟瓣膜病比例，EF，ACEI/ARB及利尿劑使用比例比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。入院時AKI組BMI、FBG、TG、TC、LDL-C、Scr、Cys C、NT-proBNP、TNF-α、IL-6高于非AKI組，HDL-C、eGFR、CTRP3均低于非AKI組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組各時間點CTRP3、Scr、TNF-α、IL-6檢測結(jié)果比較 非AKI組各時間點血清Scr、CTRP3、TNF-α、IL-6表達(dá)水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;AKI組各時間點血清Scr、TNF-α、IL-6表達(dá)水平均隨時間延長而升高，CTRP3表達(dá)水平降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。AKI組各時間點Scr、TNF-α、IL-6表達(dá)水平均較非AKI組高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），AKI組各時間點CTRP3表達(dá)水平均較非AKI組低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 不同分期腎損傷患者血清CTRP3比較 根據(jù)入院后48 h血清肌酐進(jìn)行分期，急性腎損傷Ⅰ期 （35例）、Ⅱ期 （27例）、Ⅲ期 （24例）患者血清CTRP3表達(dá)量依次降低，分別為（196.89±11.13）、（152.19±14.46）、（113.19±30.63）ng/mL，急性腎損傷分期越高，其血清CTRP3表達(dá)量越低，三組之間的兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.4 血清CTRP3濃度與各臨床指標(biāo)之間的關(guān)系 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，AKI組患者血清CTRP3表達(dá)量與Scr呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），與eGFR、TNF-α、IL-6均呈正相關(guān)（P<0.05）。非AKI組CTRP3與FBG、TG均呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。見表3。

2.5 心力衰竭繼發(fā)急性腎損傷的危險因素分析 根據(jù)表1分析結(jié)果，納入P<0.05的變量，按照所有患者CTRP3表達(dá)水平均數(shù)分為表達(dá)水平升高（>248 ng/mL）和表達(dá)水平降低（≤248 ng/mL）進(jìn)行賦值（CTRP3>248 ng/mL賦值為0，CTRP3≤248 ng/mL賦值為1），對BMI、FBG等未進(jìn)行重新賦值，直接納入logistic分析，多因素logistic分析顯示CTRP3表達(dá)水平降低 （CTRP3≤248 ng/mL）是發(fā)生AKI的獨立危險因素[OR=2.939，95%CI（1.133，7.623），P<0.05]。見表4。

2.6 logistic回歸分析所有患者近期預(yù)后的影響因素 對所有患者3個月后進(jìn)行隨訪，了解其近期預(yù)后情況。定義3個月內(nèi)死亡或再次住院為預(yù)后不良，其中死亡5例，再次住院45例。將所有患者按照預(yù)后情況分為預(yù)后不良組和預(yù)后較好組，分析兩組年齡、BMI、高血壓比例、糖尿病比例、FBG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、CTRP3、Scr、EF、Cys C、eGFR、NT-proBNP、TNF-α、IL-6。根據(jù)表5納入年齡、高血壓（是=1，否=0）、糖尿病（是=1，否=0）、CTRP3（>248 ng/mL=0，≤248 ng/mL=1）、Scr、eGFR為自變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示：eGFR為患者近期預(yù)后不良的保護(hù)因素，血肌酐、年齡、糖尿病、高血壓、CTRP3表達(dá)水平降低為患者的近期預(yù)后不良危險因素（P<0.05）。見表5、6。

3 討論

急性心力衰竭發(fā)病率和再住院率較高，常伴有不同程度的腎功能障礙，死亡率高[13]。本研究發(fā)現(xiàn)急性心力衰竭并發(fā)急性腎損傷發(fā)生率37.1%，這可能與本研究納入的為老年人群有關(guān)。老年人多病共存，多重用藥治療可能導(dǎo)致腎臟功能惡化，另外腎小球濾過率在年齡大于45歲后隨著年齡的遞增，每年約下降1 mL/min[14]。同時本研究發(fā)現(xiàn)AKI組入院時Scr升高，eGFR降低，提示入院時腎功能相對較差的老年心力衰竭患者更容易發(fā)生急性腎損傷。logistic多因素分析表明基礎(chǔ)Scr升高、eGFR降低是老年心力衰竭患者并發(fā)急性腎損傷的危險因素。研究發(fā)現(xiàn)既往有慢性腎功能不全病史和eGFR降低是急性心力衰竭發(fā)生急性腎損傷的獨立危險因素[15-16]。

心臟和腎臟是相互作用、相互依存的器官，這兩個器官之間的相互作用是通過體液調(diào)節(jié)和炎癥介質(zhì)介導(dǎo)，這些炎癥介質(zhì)類似于全身炎癥綜合征的介質(zhì)，心臟和腎臟之間的相互作用導(dǎo)致另一器官的慢性和急性器官功能損害，這些變化稱為心腎綜合征[17]?！暗脱鞴嘧顟B(tài)”是心腎綜合征的重要發(fā)生機(jī)制，低灌注狀態(tài)通過激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），引起炎癥因子釋放。腎臟炎癥反應(yīng)是急性腎損傷的重要機(jī)制[18]。

脂肪組織分泌大量的脂肪因子，通過自分泌或旁分泌作用參與自身或其他組織的生物代謝過程。CTRP3是脂肪因子超家族中一個新穎而獨特的成員，在多種組織中具有獨特的作用：肝臟脂質(zhì)代謝、心血管對缺血的反應(yīng)、軟骨細(xì)胞增殖和分化[19]。CTRP3由4個不同功能的結(jié)構(gòu)域組成[20]。動物實驗發(fā)現(xiàn)心肌梗死小鼠血CTRP3及脂肪組織CTRP3表達(dá)水平下降，補(bǔ)充外源性CTRP3可提高小鼠存活率，恢復(fù)小鼠心功能，減少心肌細(xì)胞凋亡，增加血運重建，顯著減少梗死間質(zhì)纖維化[21]。研究發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征和穩(wěn)定性心絞痛患者中血清CTRP3濃度較正常對照組下降，且血CTRP3濃度越低，冠狀動脈狹窄程度越重[9]。以上研究證實CTRP3可以保護(hù)缺血受損的心肌，關(guān)于CTRP3在心力衰竭繼發(fā)腎損傷患者中的表達(dá)量變化未見相關(guān)研究報道，其表達(dá)量高低是否與腎損傷嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)仍不明確。gzslib202204011513

本研究發(fā)現(xiàn)AKI組CTRP3表達(dá)量低于非AKI組（P<0.05），急性腎損傷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者血清CTRP3水平依次降低，急性腎損傷分期越高，其血清CTRP3表達(dá)量越低。研究發(fā)現(xiàn)，在腎纖維化患者腎組織中CTRP3表達(dá)量降低，在動物實驗中，腎組織CTRP3表達(dá)隨腎纖維化程度的加重而降低，腺病毒介導(dǎo)的CTRP3治療抑制腎間質(zhì)纖維化[22]。本研究采用Pearson相關(guān)性分析全部患者CTRP3濃度與各臨床指標(biāo)之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，AKI組患者血清CTRP3濃度與TG、FBG、TC、LDL-C、HDL-C無明顯相關(guān)性，與Scr呈負(fù)相關(guān)，與eGFR呈正相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病腎病患者中，CTRP3表達(dá)量降低，并且與血肌酐呈負(fù)相關(guān)，與eGFR呈正相關(guān)[23]。本研究同時發(fā)現(xiàn)CTRP3與TNF-α、IL-6呈正相關(guān)，提示CTRP3可能通過調(diào)控炎癥反應(yīng)參與急性腎損傷的發(fā)病過程。研究發(fā)現(xiàn)，CTRP3通過阻止脂多糖（LPS）與Toll樣受體4結(jié)合[4]，減少炎癥因子IL-6和TNF-α的含量[5]。在非AKI組中CTRP3與FBG呈負(fù)相關(guān)，與其他臨床指標(biāo)之間無相關(guān)性，研究表明，在正常和胰島素抵抗的ob/ob小鼠中，通過重組蛋白給藥將血漿CTRP3水平適度提高3倍，足以降低血糖水平，而不改變胰島素或脂聯(lián)素水平。小鼠的降糖作用與肝臟Akt信號通路的激活和肝臟糖異生基因表達(dá)的顯著抑制有關(guān)[24]。但多因素logistic分析發(fā)現(xiàn)FBG不是發(fā)生急性腎損傷的影響因素。

研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，心衰組的CTRP3和CTRP9濃度均顯著降低，此外，心功能分級越差的患者CTRP3或CTRP9濃度明顯較低，CTRP3或CTRP9表達(dá)水平越低心力衰竭患者的住院率和死亡率越高[25]。而Fadaei等[26]的研究則提示血清CTRP3和CTRP13水平的降低也與冠狀動脈疾病有關(guān)。CTRP3和CTRP13水平的降低與2型糖尿病和冠狀動脈疾病的風(fēng)險增加有關(guān)。說明CTRP3的水平變化對于冠狀動脈疾病的風(fēng)險評估具有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)，CTRP3表達(dá)水平降低是急性心力衰竭繼發(fā)腎損傷的危險因素，并且CTRP3表達(dá)水平降低是急性心力衰竭預(yù)后不良的影響因素。

綜上所述，血清CTRP3在老年急性心力衰竭繼發(fā)急性腎損傷患者中表達(dá)降低，且與患者的不良預(yù)后有關(guān)，CTRP3可能通過炎癥反應(yīng)參與急性心力衰竭繼發(fā)急性腎損傷的發(fā)病過程。然而，本研究樣本數(shù)量偏少，且為單中心研究，后期需要擴(kuò)大樣本量并進(jìn)行多中心研究。

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