張娟 崔效妍 李娟娟 黎鏵 胡竹林 馬銀燕 張曉帆

云南大學附屬醫(yī)院眼科 云南省第二人民醫(yī)院 云南省眼科醫(yī)院，昆明 650021

視網膜與視網膜色素上皮聯(lián)合錯構瘤(combined hamartoma of the retina and retinal pigment epithelium，CHRRPE)是一類臨床上少見的眼底良性腫瘤，由Gass在1973年正式命名。由于缺乏組織病理切片，需通過影像檢查手段，如光相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)、熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)、吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)等方法對該類腫瘤組織內部結構特征進行了解。近年來，炫彩成像技術、血流成像OCT(optical coherence tomography angiography，OCTA)、眼底自發(fā)熒光(fundus autofluorescence，F(xiàn)AF)等多種影像設備廣泛應用于眼科臨床，其為CHRRPE組織結構的認識提供了更多的途徑，進而提高診斷的準確率和治療的精準性?，F(xiàn)有關于CHRRPE的研究多為單一影像檢查，且缺乏新型檢查技術，如炫彩成像、OCTA等結果，缺少綜合分析結果。本研究擬對CHRRPE的多模式眼底影像特征進行分析，探討CHRRPE的結構特征、其與周圍組織的關系及發(fā)展轉歸特點，為其臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用橫斷面研究，納入2013年3月至2019年7月在云南省第二人民醫(yī)院就診的CHRRPE患者16例16眼，其中男9例9眼，女7例7眼；年齡10～45歲，中位數年齡為25歲；最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)為0.02～0.6。所有患者均全身狀況良好，未合并全身疾病，其親屬均無近親結婚史及家族史。所有患眼均符合CHRRPE的診斷標準，有以下典型眼底表現(xiàn)：瘤體表面纖維膜牽拉致視網膜血管迂曲改變，F(xiàn)FA顯示腫瘤區(qū)視網膜血管迂曲，瘤體內部血管呈不同程度增生、紊亂，不同程度色素增生遮蔽熒光等。排除標準：(1)無特發(fā)性視網膜前膜、犬弓蛔蟲病、永存原始玻璃體增生癥、脈絡膜痣或脈絡膜黑色素瘤等感染性或先天性疾病者；(2)有眼部外傷史或手術史者；(3)有青光眼、葡萄膜炎病史者；(4)屈光間質嚴重混濁者。本研究遵循《赫爾辛基宣言》并經云南省第二人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準(批文號：20130106),所有患者或其監(jiān)護人對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者均行多模式影像檢查。(1)彩色眼底照相 采用眼底照相機(TRC-5EX，日本Topcon公司)對患眼擴瞳后行彩色眼底照相。(2)FAF檢查 采用眼底血管造影儀(Spectralis HRA，德國Heidelberg Engineering公司)拍攝擴瞳后患眼后極部眼底，隨后488 nm激光波長下行FAF掃描，調節(jié)敏感度旋鈕，連續(xù)采集3～5張圖像，使用Heidelberg Eye Explore軟件處理，得到FAF影像。(3)FFA+ICGA檢查 將2.5 ml質量分數10%熒光素鈉和2 ml吲哚菁綠注射液(25 mg)混合7～8 s后快速推注入患者肘靜脈，注射完成8～10 s后采用眼底血管造影儀加濾光片進行眼底各個象限拍攝，30 s內為連續(xù)拍攝，30 s～1 min每5 s拍攝1張，之后在5 min內拍攝雙眼各個象限清晰圖片，隨后10、20及30 min后獲取雙眼FFA+ICGA圖像。(4)眼底炫彩成像 采用海德堡炫彩成像OCT(Spectralis OCT+Multicolor，德國Heidelberg Engineering公司)在炫彩成像模式下，采用紅外激光(波長820 nm)、綠色激光(波長518 nm)和藍色激光(波長486 nm)同時掃描并疊加至100幀獲得清晰的炫彩圖像。(5)OCT檢查 采用Spectralis OCT儀(德國Heidelberg Engineering公司)進行OCT檢查，設置掃描深度為5～8 mm，以病變部位為中心進行水平掃描。(6)OCTA檢查 采用OCTA儀(Spectralis OCT+Multicolor，德國Heidelberg Engineering公司)進行OCTA檢查，該裝置的中心波長為840 nm，采集速度為85 000次A掃描/s，掃描范圍為3 mm×3 mm，在掃描過程中采用Eye-Tracking動眼追蹤技術，選擇質量和位置較佳的圖像進行標記保存。

2 結果

2.1 患眼彩色眼底照相特征

所有患眼瘤體均位于后極部視盤附近，16例患者中可見邊界不清且輕微隆起的半透明膠質病灶，瘤體直徑為5～17個視盤直徑。病灶表面伴有不同程度的纖維增生膜附著，病灶可見不同程度的黃白色滲出，病灶下方及附近有色素沉著，視盤附近血管扭曲擴張；1例患眼視盤形態(tài)發(fā)育不良(表1，圖1)。

圖1 CHRRPE患者彩色眼底照相 A：1例36歲女性患眼后極部可見大片白色稍隆起病灶，病灶下方及附近可見視網膜深層色素沉著(白箭頭)，邊緣處可見少許黃白色滲出(紅箭頭)，病灶表面可見視網膜前纖維膜覆蓋，如“薄紗樣”，視網膜血管迂曲，以動脈顯著 B：1例28歲男性患眼視盤區(qū)輕度隆起，可見片狀纖維膜覆蓋，其間可見白色小結節(jié)樣結構(白箭頭)，病灶內可見血管迂曲，以動脈顯著，且可見動脈管壁白鞘包裹(紅箭頭) C：1例15歲男性患眼視盤區(qū)可見纖維膜牽拉致視盤向下移位，血管迂曲，病灶鼻上方視網膜可見色素沉著(白箭頭)，視盤上方邊緣可見黑色素堆積(紅箭頭)Figure 1 Fundus color images of CHRRPE patients A:A 36-year-old female with a slightly raised large white lesion in the posterior pole of the affected eye,deep retinal pigmentation (white arrow) was observed below and near the lesion.A little yellow and white exudation (red arrow) was seen at the edge.The surface of the lesion was covered with gauze-like preretinal membrane,and retinal blood vessels were tortuous,especially arteries B:A 28-year-old male with slightly bulged optic disc area in the affected eye,sheet-like fibrous membrane covering was found with small white nodular structure (white arrow).Tortuous blood vessels were seen in the lesion,marked by arteries with white sheath (red arrow) adhering to the arterial wall C:A 15-year-old male with fibrous membrane traction in the optic disc area,which caused the optic disc to move downward.Tortuous blood vessels,pigmentation (white arrow) in the retina above the lesion and melanin accumulation (red arrow) at the upper edge of the optic disc were found

表1 CHRRPE患者瘤體信息Table 1 Information of tumors of CHRRPE patients患者序號性別年齡(歲)瘤體大小(視盤直徑)瘤體顏色是否累及黃斑1男107白是2男158紅是3男2310紅是4女3411黑是5女235黑否6男136紅否7男2811白是8女3617黑是9男409白是10男456白否11男215白否12男2310白是13女319黑是14女2312白是15女115黑否16女3511白是 注:CHRRPE:視網膜與視網膜色素上皮聯(lián)合錯構瘤 Note:CHRRPE:combined hamartoma of the retina and retinal pigment ep-ithelium

2.2 患眼炫彩眼底成像特征

標準多波長炫彩成像圖像顯示患眼后極部視網膜表面扁平隆起，綠色反射信號增強，視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)損傷嚴重區(qū)域呈點狀強反射，與炫彩圖像中的亮紅色反射光區(qū)域相對應；其中紅外光反射圖像顯示視網膜深層瘤體內部弱反射而瘤體邊緣強反射，瘤體下視網膜血管形態(tài)及走行清晰；綠光反射圖像顯示瘤體表面呈強反射合并瘤體邊緣強反射，視網膜表面牽拉所形成的放射樣條紋呈強反射；藍光掃描圖像顯示瘤體增生及不同程度的血管迂曲(圖2)。

圖2 1例28歲男性CHRRPE患者炫彩眼底成像 A：標準多波長炫彩眼底圖像 后極部病灶區(qū)纖維膜形態(tài)清晰(綠色區(qū)域) B：紅外光反射圖像 病灶區(qū)RPE層及脈絡膜層呈不規(guī)則反射 C：綠光反射圖像 瘤體稍強反射合并瘤體周圍強反射(白箭頭)，視網膜表面牽拉明顯區(qū)域可見放射狀條紋強反射(黃箭頭) D：藍光反射圖像 病灶區(qū)玻璃體視網膜交界面和視網膜表層呈不規(guī)則反射Figure 2 Multicolor images of a 28-year-old male CHRRPE patient A:Standard multicolor fundus image The fibrous membrane (green area) in the posterior pole of the focal area was clear B:Infrared reflectance image The RPE layer and choroid layer of the focal area showed irregular reflection C:Green reflectance image The tumor body presented slightly high reflection and area around it showed high reflection (white arrow).The obviously stretched retinal surface was found with strong radial reflection stripes (yellow arrow) D:Blue reflectance image The interface of the vitreous body and retina and the surface of the retina in the focal area showed irregular reflection

2.3 患眼OCT特征

OCT圖像顯示視盤及視盤附近視網膜隆起、視神經上皮層增厚且結構紊亂，瘤體表面呈強反射，瘤體下方組織可見弱反射影，部分區(qū)域內可見輕度視網膜劈裂腔。視網膜表層至橢圓體帶結構紊亂，RPE反射光帶基本完整，部分區(qū)域可見結節(jié)樣隆起?；佳哿鲶w表面均可見水平方向膜樣組織形成的不同程度視網膜牽拉，病變周邊牽拉較輕部位視網膜結構呈波浪狀改變(圖3)。所有患眼脈絡膜均未受累。

圖3 1例28歲男性CHRRPE患者OCT圖像 A:視盤及視盤附近瘤體區(qū)視網膜增厚、結構紊亂，其前表面纖維膜呈條帶狀強反射(白箭頭)，下方視網膜增厚、反射增強(紅箭頭) B：視盤下方可見瘤體區(qū)視網膜反射顯著增強，其表面條帶狀纖維膜呈強反射 C：增生的瘤體下方為弱反射，其間可見結節(jié)樣強反射(白箭頭)，視網膜層次模糊，RPE光帶反射尚完整，局部可見強反射結節(jié)及反射被遮擋(紅箭頭)，脈絡膜層結構相對清晰 D：周邊部視網膜結構相對清晰，呈波浪狀改變(白箭頭)Figure 3 OCT images of a 28-year-old male CHRRPE patient A:The retina in the optic disc and around the tumor near optic disc was thickened with disordered structure.The fibrous membrane on its anterior surface showed stripped high reflection (white arrow),and the reflection of thickened retina below was enhanced (red arrow) B:The retinal reflection in the tumor area below the optic disc was significantly enhanced,and the stripped fibrous membrane on the retina surface showed strong reflection C:The area below the hyperplastic tumor showed weak reflection with nodular high reflection (white arrow).The retinal layers were blurred,and the reflection of RPE layer was relatively intact,and the nodules with strong reflection (red arrow) were blocked locally.The choroidal layer structure was relatively clear D:The peripheral retinal structure was relatively clear,showing wavy changes (white arrow)

2.4 患眼OCTA特征

OCTA圖像顯示腫瘤內增生及紊亂的血流信號，血管扭曲擴張，呈強血流信號；瘤體下方視盤發(fā)出的視網膜大血管形態(tài)基本正常(圖4)。

圖4 1例28歲男性CHRRPE患者OCTA圖像 A：瘤體表面血流成像顯示視盤周圍病變區(qū)增生及紊亂的腫瘤內部血流信號 B：視盤發(fā)出的視網膜大血管血流呈強信號Figure 4 OCTA images of a 28-year-old male CHRRPE patient A:Tumor surface blood flow imaging showed hyperplasia and disordered intra-tumor blood flow signals around the optic disc B:The retinal blood flow from the optic disc presented strong signal

2.5 患眼FAF特征

患眼瘤體自發(fā)熒光呈不同程度減弱。弱自發(fā)熒光區(qū)主要位于瘤體邊緣處，自發(fā)熒光極弱區(qū)多位于增生膜牽拉嚴重部位，RPE細胞破壞較重(圖5)。

圖5 1例28歲男性CHRRPE患者FAF圖像 視盤及附近瘤體區(qū)可見不規(guī)則稍弱自發(fā)熒光，靠近黃斑區(qū)可見片狀弱自發(fā)熒光(紅箭頭)Figure 5 FAF image of a 28-year-old male CHRRPE patient Irregular and weak autofluorescence could be seen in the optic disc and tumor area nearby,and weak patchy autofluorescence (red arrow) near the macula was found

2.6 患眼FFA+ICGA特征

FFA造影早期患眼病變區(qū)呈現(xiàn)不同程度的遮蔽熒光，為不同程度的視網膜增厚及色素上皮增生所致。所有患眼瘤體區(qū)均可見視網膜血管迂曲，部分患眼視網膜牽拉嚴重，可見毛細血管擴張，6眼FFA未見明顯熒光素滲漏(圖6)；10眼造影早期和中期可見瘤體內微血管瘤及扭曲的細小血管呈針尖樣、點狀強熒光，造影晚期形成模糊的強熒光(圖7)。病變區(qū)域之外的血管未見異常。

圖6 1例15歲男性CHRRPE患者FFA圖像 A：FFA早期圖像 瘤體區(qū)可見明顯迂曲視網膜動脈熒光，視盤附近背景熒光顯著減弱(白箭頭) B:FFA中期圖像 視網膜動靜脈迂曲擴張 C:FFA晚期圖像 未見明顯擴張血管熒光素著染及滲漏Figure 6 FFA images of a 15-year-old male CHRRPE patient A:FFA image of the early phase Tortuous retinal artery fluorescence was found in the tumor area.The background fluorescence (white arrow) near the optic disc was significantly reduced B:FFA image of the middle phase Retinal arteries and veins showed tortuous expansion C:FFA image of the late phase No obviously dilated vascular fluorescein staining and leakage was found

圖7 1例28歲男性CHRRPE患者FFA圖像 A:FFA早期圖像 可見稍擴張瘤體內血管熒光(白箭頭)，瘤體區(qū)視網膜動脈顯著迂曲 B：FFA中期圖像 瘤體內增生血管迂曲擴張充盈，并可見數個結節(jié)樣熒光點，部分開始出現(xiàn)熒光素滲漏 C：FFA晚期圖像 瘤體和視盤熒光素滲漏明顯，部分視網膜動脈管壁輕度熒光素著染Figure 7 FFA images of a 28-year-old male CHRRPE patient A:FFA image of the early phase Slightly dilated blood vessel fluorescence (white arrow) in the tumor area was seen,and the retinal artery in the tumor area was significantly tortuous B:FFA image of the middle phase Tortuous,dilated and filling proliferative blood vessels in the tumor were found.Several nodular fluorescent spots were observed,and fluorescein sodium leakage appeared C:FFA image of the late phase Obvious fluorescein sodium leakage in the tumor body and optic disc was found,and some retinal artery walls were slightly stained with fluorescein

ICGA圖像顯示患眼瘤體不同程度遮蔽脈絡膜熒光，脈絡膜血管未見明顯異常(圖8)。

圖8 1例28歲男性CHRRPE患者ICGA圖像 A～B：ICGA早、中期圖像 瘤體遮擋區(qū)域脈絡膜熒光呈稍弱熒光，周邊呈稍強熒光 C：ICGA晚期圖像 脈絡膜血管熒光消退，瘤體區(qū)脈絡膜仍呈弱熒光(白箭頭)，瘤體邊緣區(qū)可見斑點狀強熒光(黃箭頭)，瘤體周圍呈稍均勻強熒光(紅箭頭)，未見明顯熒光素滲漏Figure 8 ICGA images of a 28-year-old male CHRRPE patient A-B:ICGA images of the early and middle phase The choroidal fluorescence of the area covered by the tumor was slightly weaker,and fluorescence of the surrounding area was slightly stronger C:ICGA image of the late phase The choroidal blood vessel fluorescence was faded,and the choroid in the tumor area presented weak fluorescence (white arrow).Strong spot-like fluorescence (yellow arrow) in the marginal area of the tumor and relatively uniform strong fluorescence around the tumor (red arrow) were observed,and no obvious fluorescein leakage was found

3 討論

既往研究顯示，CHRRPE的組織成分包括增生的神經膠質細胞、視網膜前膜、RPE細胞以及血管。彩色眼底照相顯示，瘤體內黑色色素為增生的RPE，白色為神經膠質細胞或視網膜前膜，紅色為增生的血管，不同時期瘤體呈現(xiàn)出的顏色也不同，CHRRPE中增生的RPE細胞較多時易誤診為脈絡膜黑色素瘤，白色膠質組織比例大時瘤體呈白色，類似白瞳癥，易誤診為視網膜母細胞瘤，血管較多時瘤體偏紅色，易誤診為視盤毛細血管瘤。新型的眼底炫彩成像技術可利用不同激光波長掃描檢測不同層面組織的病理改變，在診斷中具有明顯的優(yōu)勢。本研究發(fā)現(xiàn)，炫彩技術能更清晰地顯示病變的范圍和瘤體內部的血管，本組患者病灶周圍與視網膜的牽拉所形成的放射狀條紋在綠光反射和藍光放射中顯示得更為清晰，紅外照相顯示的RPE強弱不等的反射可反映RPE的損傷情況。

利用多模式影像技術可評估腫瘤與周圍組織的結構關系。OCT能顯示瘤體及受累組織的形態(tài)及相互關系。本研究發(fā)現(xiàn)，CHRRPE累及視網膜外層至RPE層，16例患者中有3例患眼病變周圍視網膜受牽拉呈波浪狀，而脈絡膜層均未受累。FFA則可評估瘤體對視網膜血管牽拉的影響程度。本研究發(fā)現(xiàn)部分病變牽拉較輕的患者僅出現(xiàn)視網膜血管走行異常，而嚴重者出現(xiàn)明顯的血管擴張和熒光素滲漏，與Cennamo等的研究結果一致。另外，OCT提示黃斑結構良好者可采取手術療法以剝除增生的前膜，瘤體進行性牽拉導致視網膜劈裂形成時可通過OCT評估前膜與瘤體之間是否存在間隙，從而指導手術方式的選擇。本研究中所有患者均無瘤體牽拉所致的并發(fā)癥，且所有患者自幼視力不佳，因手術無法改善視力，故均選擇隨訪觀察。FAF為無創(chuàng)眼底檢查方法，檢查中受到較為致密的瘤體組織的影響成像質量較差，本組病例中FAF僅對腫瘤邊界區(qū)域RPE的損傷情況顯示較好。OCTA則較好地顯示腫瘤內部紊亂的血管分布，且血管的顯示較FFA更清晰，不受熒光素滲漏的影響，有助于臨床醫(yī)生直觀觀察瘤體內部的血管情況，其分層技術可以區(qū)分瘤體血管與眼底固有血管，更好地展示二者之間的層次。

目前認為CHRRPE是發(fā)展極緩慢的良性腫瘤，文獻報道并發(fā)癥較少。有研究報道CHRRPE可繼發(fā)視網膜脫離，OCT影像證實其多由于瘤體組織增生牽拉引起，大部分為水平方向牽拉，這也解釋了視網膜脫離和繼發(fā)性視網膜劈裂發(fā)生率低的現(xiàn)象。也有研究顯示，CHRRPE患眼出現(xiàn)黃斑并發(fā)癥，包括脈絡膜新生血管、繼發(fā)性卵黃樣黃斑病變、黃斑囊樣水腫等。嚴重的RPE及Bruch膜損害會導致脈絡膜新生血管。本研究中多模式影像檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯并發(fā)癥。

多模式影像特征為我們觀察CHRRPE提供了更多信息，彩色眼底照相可直觀地根據腫瘤顏色反映其內部成分；炫彩成像可顯示腫瘤區(qū)視網膜血管異常，表面可見纖維增生膜；OCT顯示了腫瘤累及視網膜及視網膜色素上皮，腫瘤內視網膜厚度增加，結構紊亂；OCTA可以顯示腫瘤內部不規(guī)則的血流信號；FFA檢查可顯示不同程度的熒光模糊和明顯迂曲的視網膜血管。以上多模式影像檢查對CHRRPE的鑒別診斷提供了幫助。由于該類疾病少見，組織病理切片較難獲得，對該病的認識仍有待深入。

利益沖突

所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明

李娟娟:參與選題、研究設計、資料分析,論文智力性內容修改審核及定稿；胡竹林、黎鏵、馬銀燕、張曉帆:參與研究實施、測量及數據收集，論文修改；張娟:參與研究實施、數據采集分析、論文撰寫