血栓彈力圖對支架輔助栓塞顱內(nèi)未破裂動脈瘤患者阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療后療效的監(jiān)測價值

邵波　　陳鈺　　陳慧慧　　楊鵬翔　　滕靈方

[摘要] 目的 探討血栓彈力圖（TEG）對支架輔助栓塞顱內(nèi)未破裂動脈瘤患者阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療后療效的監(jiān)測價值。 方法 回顧性分析2018年7月至2020年6月在浙江省溫嶺市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科采用支架輔助栓塞術(shù)的36例未破裂寬頸動脈瘤患者資料，并根據(jù)介入治療術(shù)后24 h 磁共振檢查是否出現(xiàn)缺血征象分為缺血組和非缺血組。術(shù)后24 h分別測定花生四烯酸（AA）途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率和二磷酸腺苷（ADP）途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率，并測定血栓形成的最大振幅MAAA和MAADP。 結(jié)果 缺血組與非缺血組的一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。缺血組的阿司匹林抵抗發(fā)生率和氯吡格雷抵抗發(fā)生率均高于非缺血組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組的MAAA平均值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;缺血組的MAADP平均值高于非缺血組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論? TEG能夠及時有效檢測抗血小板聚集藥物的療效，根據(jù)血小板功能測試進行抗血小板聚集的個體化治療，可能降低術(shù)后血管內(nèi)血栓相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。

[關(guān)鍵詞] 血栓彈力圖;動脈瘤;神經(jīng)介入;阿司匹林抵抗;氯吡格雷抵抗

[中圖分類號] R732.2? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）08-0040-04

Value of thromboelastography in monitoring the efficacy of dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel in patients with unruptured intracranial aneurysms after stent-assisted embolization

SHAO Bo? ?CHEN Yu? ?CHEN Huihui? ?YANG Pengxiang? ?TENG Lingfang

Department of Neurosurgery， Wenling First People′s Hospital in Zhejiang Province， Wenling? ?317500， China

[Abstract] Objective To investigate the value of thromboelastography（TEG） in monitoring the efficacy of dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel in patients with unruptured intracranial aneurysms after stent-assisted embolization. Methods The clinical data of 36 patients with unruptured wide-necked aneurysms who underwent stent-assisted embolization in the Department of Neurosurgery of Wenling First People′s Hospital in Zhejiang Province from July 2018 to June 2020 were retrospectively analyzed. They were divided into the ischemic group and non-ischemic group according to the presence or absence of ischemic signs on magnetic resonance imaging 24 hours after interventional therapy. The platelet inhibition rate induced by the arachidonic acid（AA） pathway and adenosine diphosphate （ADP） pathway were measured 24 hours after the operation. The maximum amplitude of thrombosis MAAA and MAADP were measured. Results There was no significant difference in general clinical data between the ischemic group and the non-ischemic group. The incidence of aspirin resistance and clopidogrel resistance in the ischemic group were higher than those in the non-ischemic group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. There was no significant difference in the mean value of MAAA between the two groups（P>0.05）. The mean value of MAADP in the ischemic group was higher than that in the non-ischemic group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion TEG can timely and effectively detect the efficacy of antiplatelet aggregation drugs， and individualized treatment of antiplatelet aggregation according to platelet function test may reduce the incidence of postoperative intravascular thrombosis-related complications.

[Key words] Thromboelastography; Aneurysm; Neurointervention; Aspirin resistance; Clopidogrel resistance

近年來，隨著神經(jīng)介入技術(shù)的不斷更新，顱內(nèi)復(fù)雜動脈瘤可以選擇支架輔助栓塞術(shù)作為治療方案，而術(shù)中或術(shù)后血栓事件是支架置入術(shù)后的主要并發(fā)癥之一[1]。為預(yù)防腦缺血事件的發(fā)生，常需在支架置入圍手術(shù)期給予抗血小板聚集藥物治療，但部分患者會出現(xiàn)抗血小板藥物治療耐受，影響預(yù)防效果，相關(guān)研究表明支架輔助栓塞術(shù)后腦缺血發(fā)生率高達16.24%[2]。因此支架輔助栓塞術(shù)后如何有效進行抗血小板聚集治療，減少缺血事件的發(fā)生，是提高療效和改善患者預(yù)后的關(guān)鍵之一。血栓彈力圖（thromboelastography，TEG）由Hartert于1948年發(fā)明，不僅可對血栓形成、發(fā)展到纖維蛋白溶解整個凝血過程進行連續(xù)監(jiān)測，同時能夠反映不同抗血小板聚集藥物的干預(yù)結(jié)果，是目前監(jiān)測抗血小板聚集藥物療效的重要方法，也是抗血小板聚集藥物個體化方案的重要指導(dǎo)手段[3]。本研究回顧性分析支架輔助栓塞顱內(nèi)未破裂動脈瘤患者采用標(biāo)準雙聯(lián)抗血小板治療后的TEG監(jiān)測結(jié)果，以期更好地指導(dǎo)臨床應(yīng)用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2018年7月至2020年6月浙江省溫嶺市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科采用支架輔助栓塞術(shù)的36例未破裂寬頸動脈瘤患者資料，并根據(jù)介入治療術(shù)后24 h磁共振DWI檢查是否出現(xiàn)缺血征象分為缺血組（n=12）和非缺血組（n=24），收集入組患者的吸煙史、高血壓史、糖尿病史、體質(zhì)量指數(shù)等資料和入院時血小板數(shù)、肝腎功能、血脂水平以及凝血功能等檢驗資料結(jié)果。納入標(biāo)準：術(shù)前3D-DSA證實為未破裂寬頸動脈瘤，且采用支架輔助栓塞術(shù)作為治療方案者（瘤頸寬度>4 mm或瘤體∶瘤頸<2）[4]。排除標(biāo)準[5]：①禁忌使用抗血小板聚集藥物者;②近期服用過氯吡格雷、阿司匹林及其他抗血小板聚集藥物或華法林、肝素等抗凝藥物者;③嚴重肝腎功能不全、或近期出現(xiàn)或合并嚴重心血管疾病或缺血性卒中者;④術(shù)前3個月內(nèi)有顱內(nèi)、消化道或其他臟器出血史者;⑤伴隨重度頸內(nèi)動脈或椎動脈狹窄者;⑥術(shù)前血小板計數(shù)<10×109/L、有凝血功能障礙及出血傾向者;⑦MRI檢查禁忌者。術(shù)前均經(jīng)患者或家屬知情同意，診療和評估方案經(jīng)浙江省溫嶺市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2治療方法

入組患者在術(shù)前3～5 d口服阿司匹林（拜耳公司，100 mg，1次/d，國藥準字J20130078）以及氯吡格雷（賽諾菲公司，75 mg，1次/d，國藥準字J20130083），術(shù)后口服氯吡格雷至少1個月，服用阿司匹林6個月以上。所有患者均在導(dǎo)管室全麻下行支架輔助栓塞術(shù)，術(shù)中全身肝素化，并加壓滴注連續(xù)沖洗微導(dǎo)管，術(shù)后未中和肝素，術(shù)后即刻造影顯示栓塞程度均為Raymond Ⅰ級。21例患者使用Enterprise支架（Cordis公司，美國），15例患者使用Solitaire支架（eV3 公司，美國）。術(shù)中未出現(xiàn)動脈瘤破裂、支架內(nèi)急性血栓形成、支架移位或貼壁不全、彈簧圈逃逸等重大并發(fā)癥。術(shù)后無明顯肢體感覺和運動功能減退、口角歪斜等腦缺血陽性體征。

1.3 TEG檢測方法和評定標(biāo)準

術(shù)后24 h抽取靜脈血，分別置入含枸櫞酸鈉和肝素的試管中，并于2 h內(nèi)完成TEG檢測（Haemoscope公司，美國），分別測定花生四烯酸（arachidonic acid，AA）途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率和二磷酸腺苷（adenosine iphosphate，ADP）途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率，并測定血栓形成的最大振幅MAAA和MAADP。由AA誘導(dǎo)的血小板聚集率≥50%，即抑制率<50%認定為阿司匹林抵抗;由ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率≥70%，即抑制率<30%認定為氯吡格雷抵抗[6]。

1.4無癥狀性腦缺血監(jiān)測

支架輔助栓塞術(shù)后24 h，通過飛利浦Ingenia 1.5 T核磁共振DWI-TSE序列，快速自旋回波成像模式[矩陣116×152，層厚6 mm，層間距1 mm，B值1000，TE（ms）：51，TR（ms）：9213]。支架置入周邊腦實質(zhì)區(qū)域點狀高信號改變定義為急性缺血。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準差（x±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用Fisher確切概率檢驗法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般臨床資料比較

36例患者中，術(shù)后24 h磁共振DWI序列掃描發(fā)現(xiàn)支架置入周邊區(qū)域高信號改變12例（入缺血組），無信號改變24例（入非缺血組），兩組患者的一般臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組患者抗血小板聚集療效TEG監(jiān)測結(jié)果比較

缺血組阿司匹林抵抗發(fā)生率為66.67%（8/12），非缺血組阿司匹林抵抗發(fā)生率為20.83%（5/24），兩組發(fā)生率比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。缺血組氯吡格雷抵抗發(fā)生率為58.33%（7/12），非缺血組氯吡格雷抵抗發(fā)生率為8.33%（2/24），兩組發(fā)生率比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者TEG MAAA和MAADP值的比較

缺血組的MAAA平均值為（29.1±14.9）mm，非缺血組的MAAA平均值為（28.0±15.1）mm，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;缺血組的MAADP平均值為（56.5±9.5）mm，非缺血組的MAADP平均值為（46.7±15.1）mm，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

普通人群中顱內(nèi)動脈瘤發(fā)病率約2%～7%，每年破裂率約為0.95%，首次出血病死率高達40%，再次出血病死率則達60%～80%[4]，而顱內(nèi)寬頸、大型、梭形或夾層等復(fù)雜動脈瘤的治療更是神經(jīng)外科醫(yī)生面臨的巨大難題，無論是選擇開顱手術(shù)還是介入栓塞治療均面臨巨大挑戰(zhàn)[7]。隨著神經(jīng)介入技術(shù)水平的不斷提高以及新型介入材料的出現(xiàn)和更新，微導(dǎo)管輔助技術(shù)、雙微導(dǎo)管技術(shù)、球囊輔助技術(shù)以及支架輔助技術(shù)[8]等已經(jīng)在臨床實踐中得到廣泛應(yīng)用，并且隨著血流導(dǎo)向裝置的不斷推廣應(yīng)用，動脈瘤的治療理念也從單純的“瘤內(nèi)填塞”向載瘤動脈“血管重建”、“血流重構(gòu)”轉(zhuǎn)變[9]，可通過介入技術(shù)順利治療大多數(shù)顱內(nèi)寬頸動脈瘤。支架輔助栓塞可提高顱內(nèi)寬頸動脈瘤的療效，提高致密栓塞程度，降低復(fù)發(fā)率，成為顱內(nèi)寬頸動脈瘤介入治療的主要方法之一[8]，在臨床上廣泛應(yīng)用。支架輔助栓塞術(shù)中球囊擴張對斑塊的撕裂、內(nèi)皮下物質(zhì)暴露以及金屬支架均可誘發(fā)自身凝血系統(tǒng)激活，并可導(dǎo)致血栓相關(guān)并發(fā)癥，主要與抗血小板藥物抵抗有關(guān)，既往的文獻報道發(fā)生率約為2.5%～28.0%[10]，本研究中36例患者行支架輔助栓塞術(shù)，術(shù)后24 h通過3.0 T磁共振DWI序列掃描發(fā)現(xiàn)支架置入周邊區(qū)域點狀高信號改變有12例，無癥狀性腦缺血發(fā)生率達33.33%，高于文獻報道，分析原因主要為大部分文獻均以術(shù)后CT檢查顯示載瘤動脈區(qū)域新發(fā)梗死灶作為腦缺血觀察指標(biāo)，而本研究中缺血均為無癥狀性，以磁共振DWI序列掃描發(fā)現(xiàn)支架置入周邊區(qū)域點狀高信號改變作為腦缺血觀察指標(biāo)，CT在腦缺血敏感性方面比磁共振DWI序列低，同時支架應(yīng)用及瘤頸部血管內(nèi)皮損傷也可導(dǎo)致載瘤動脈內(nèi)血栓形成，本組病例中為達到動脈瘤致密栓塞在瘤頸反復(fù)操作致局部內(nèi)皮損傷也可能是導(dǎo)致無癥狀性腦缺血發(fā)生率較高的原因之一。Park等[11]報道約10.0%～76.5%的未破裂動脈瘤介入栓塞治療后出現(xiàn)微小腦梗死病灶，磁共振DWI上表現(xiàn)為點狀高信號灶，在ADC圖上為彌散受限，雖然大部分患者神經(jīng)功能未見明顯影響，但影像學(xué)提示術(shù)中腦組織受到缺血性損傷，潛在的風(fēng)險不容忽視，且分析認為高齡、糖尿病、腦卒中病史及使用支架輔助栓塞是發(fā)生微小腦梗死的危險因素。本組病例中，有高血壓病史者占58.33%，吸煙史者占33.33%，糖尿病史者占25%，相關(guān)腦梗死危險因素比例較高也可能是導(dǎo)致本組病例支架輔助栓塞術(shù)后缺血發(fā)生率較高的主要原因。

針對支架輔助栓塞治療顱內(nèi)動脈瘤術(shù)后血栓相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率較高的問題，目前國內(nèi)外指南或共識均明確推薦阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，以降低血栓事件的發(fā)生率[4]。目前大多采用均一化標(biāo)準治療方案，未對患者進行危險分層，未對患者進行耐藥性檢測，缺乏抗血小板聚集藥物的個性化使用方案，比如支架置入術(shù)前和術(shù)后的藥物選擇、服藥療程、服藥劑量等，也沒有相關(guān)的RCT研究能夠證明何種抗血小板聚集治療方案更具有效性，能夠最大限度地減少血栓相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，無法判斷患者的用藥療效[12-13]。而及時監(jiān)測患者服藥后凝血功能以及各種抗血小板藥物的療效非常重要，可及時發(fā)現(xiàn)異常，調(diào)整劑量和類型，指導(dǎo)臨床個性化用藥，可有效減少血栓相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[14]。TEG通過曲線繪制來表現(xiàn)凝血動態(tài)過程，通過血凝塊形成速率、強度和穩(wěn)定性以及纖維蛋白的溶解之間的平衡，正確反映體內(nèi)血塊形成、發(fā)展、纖溶發(fā)生和發(fā)展的實際過程，動態(tài)地監(jiān)測血栓的形成，在10～20 min內(nèi)提供血小板功能、凝血因子、纖維蛋白原和纖溶等相關(guān)信息，目前已經(jīng)成為檢測抗血小板藥物有效性的重要方法[15]。阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗主要與COX-1、COX-2、ABCB1以及CYP2C19等基因多態(tài)性有關(guān)，相關(guān)檢測表明阿司匹林抵抗發(fā)生率可達24.4%[16]，而CYP2C19基因突變型氯吡格雷抵抗發(fā)生率高達48.31%[17]。本次研究采用TEG分析缺血組和非缺血組術(shù)后24 h的血小板功能情況，發(fā)現(xiàn)缺血組與非缺血組的阿司匹林抵抗發(fā)生率和氯吡格雷抵抗發(fā)生率均有明顯差異，說明抗血小板藥物抵抗是顱內(nèi)動脈瘤支架輔助栓塞后血栓事件的重要影響因素，TEG可作為顱內(nèi)動脈瘤支架輔助栓塞術(shù)血栓相關(guān)并發(fā)癥的有效監(jiān)測方法。王斌等[5]對152例行支架輔助栓塞術(shù)的動脈瘤患者TEG結(jié)果進行分析，發(fā)現(xiàn)阿司匹林抵抗率為10.5%，氯吡格雷抵抗率為30.3%，圍手術(shù)期血栓相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率為11.84%，低于本研究結(jié)果。劉華坤等[18]在顱內(nèi)未破裂動脈瘤支架輔助彈簧圈栓塞圍手術(shù)期，術(shù)前口服阿司匹林及氯吡格雷的基礎(chǔ)上，術(shù)中預(yù)防性加用替羅非班，可明顯減少術(shù)中可視血栓事件和術(shù)后血栓事件的發(fā)生率，說明抗血小板藥物抵抗是支架輔助栓塞后血栓事件的危險因素。張亮等[19]對顱內(nèi)動脈瘤破裂支架輔助栓塞術(shù)后患者，在TEG指導(dǎo)下根據(jù)AA途徑誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率和ADP途徑誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率調(diào)整抗凝藥物治療方案，可明顯減少缺血性事件和出血性事件的發(fā)生率，同樣說明TEG監(jiān)測可有效減少并發(fā)癥，改善預(yù)后。最大振幅值MA代表凝血過程中纖維蛋白和血小板形成凝血塊的最大強度，MA延長是支架置入術(shù)后血栓事件的獨立危險因素[5]，本次研究發(fā)現(xiàn)缺血組與非缺血組的MAADP平均值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而MAAA平均值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，相關(guān)研究也證明MAADP是缺血事件的有效預(yù)測因子，敏感度為67%，特異度為64%[20]，說明相對于阿司匹林，氯吡格雷可更好地抑制血小板與纖維蛋白形成凝血塊，減少顱內(nèi)動脈瘤支架輔助栓塞術(shù)后血栓相關(guān)并發(fā)癥，MAADP可作為缺血事件的監(jiān)測指標(biāo)，同時調(diào)整MAADP可作為個性化診療的方案之一。黃振華等[21]通過TEG參數(shù)分析氯吡格雷抵抗與進展性缺血性腦卒中關(guān)系，發(fā)現(xiàn)進展性缺血性腦卒中患者MAADP、ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率與進展性缺血性腦卒中的發(fā)生密切相關(guān)，同樣證明通過TEG監(jiān)測并根據(jù)結(jié)果及時調(diào)整用藥，是減少缺血性事件的有效方法。

綜上所述，阿司匹林和氯吡格雷相關(guān)的血小板藥物抵抗和最大振幅值MAADP顯著升高是支架輔助栓塞術(shù)治療顱內(nèi)寬頸動脈瘤血栓相關(guān)并發(fā)癥的重要影響因素，TEG能夠及時有效檢測抗血小板聚集藥物的療效，根據(jù)血小板功能檢測結(jié)果進行抗血小板聚集的個體化治療，可能降低術(shù)后血管內(nèi)血栓相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。而本研究為回顧性研究，樣本量相對較小，且為單中心研究，不可避免存在選擇性偏倚，且本研究僅監(jiān)測術(shù)后24 h缺血事件發(fā)生率，缺少24 h以外缺血事件監(jiān)測結(jié)果和術(shù)后長期神經(jīng)功能隨訪結(jié)果，未根據(jù)TEG結(jié)果設(shè)置個性化服藥方案等，結(jié)果存在一定的局限性，這些將進一步分析和研究。

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（收稿日期：2021-08-17）