申欣宜 張艷 張文瀟 劉賢嫻 鄒文聰

摘要：心力衰竭（HF）患病率、死亡率和再住院率居高不下，嚴(yán)重危害人類健康。隨著生物技術(shù)的進(jìn)步以及對(duì)HF發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的增加，不斷涌現(xiàn)出大量生物標(biāo)志物，而相關(guān)生物標(biāo)志物在HF的臨床診斷、危險(xiǎn)分層、指導(dǎo)治療策略及預(yù)后評(píng)估等方面具有重要作用。因此，基于生物標(biāo)志物共性特征，對(duì)近年來研究發(fā)現(xiàn)的HF相關(guān)生物標(biāo)志物進(jìn)行總結(jié)概述，綜合評(píng)估各類生物標(biāo)志物對(duì)HF臨床診療的應(yīng)用價(jià)值，詳細(xì)論述以生物標(biāo)志物為靶點(diǎn)的中醫(yī)藥干預(yù)作用研究進(jìn)展，以期為完善HF中醫(yī)論治評(píng)價(jià)體系提供思路以及為臨床工作提供參考。

關(guān)鍵詞：心力衰竭;生物標(biāo)志物;中醫(yī)藥;應(yīng)用價(jià)值;研究進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R541.6 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1007-2349（2022）04-0070-05

心力衰竭（heart failure，HF）是多種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)和/或功能的異常改變，使心室收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙，從而引起的一組復(fù)雜臨床綜合征[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，發(fā)達(dá)國(guó)家HF患病率為1.5%～2.0%，70歲以上人群患病率≥10%[2]。隨著我國(guó)醫(yī)療水平的提高以及人口老齡化加劇，導(dǎo)致HF患病率、死亡率和再住院率居高不下，現(xiàn)已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。生物標(biāo)志物是指能夠客觀測(cè)量以及評(píng)價(jià)正常生理過程、病理過程或治療干預(yù)反應(yīng)的重要診斷工具，可用于篩查高危人群、疾病識(shí)別、疾病診斷、監(jiān)測(cè)疾病嚴(yán)重程度等多個(gè)方面[3]。由于HF在不同患者群體中的臨床表現(xiàn)以及嚴(yán)重程度存在差異，影像學(xué)檢查、信號(hào)通路、功能測(cè)試、遺傳基因等生物標(biāo)志物差異亦有較大變化。中醫(yī)藥相關(guān)生物標(biāo)志物干預(yù)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究對(duì)于進(jìn)一步揭示HF生物學(xué)內(nèi)涵與病機(jī)格局轉(zhuǎn)變具有重要意義[4]，能夠使HF研究視角從一種臨床綜合征概念轉(zhuǎn)變?yōu)椴煌卣鞯纳聿±砦蓙y狀態(tài)，旨在指導(dǎo)HF臨床診療以及改善預(yù)后。

1 心力衰竭生物標(biāo)志物研究概述

1.1 利鈉肽 利鈉肽是因心肌牽拉刺激而分泌的一種內(nèi)源性激素，能夠促進(jìn)動(dòng)脈血管擴(kuò)張、抗心肌纖維化和心肌肥厚、利尿排鈉、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)皮素系統(tǒng)與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)[5]。截至目前為止，利鈉肽是研究最為深入、應(yīng)用最為廣泛的HF生物標(biāo)志物，特別是B型利鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）和N末端B型利鈉肽原（N-terminal pro-BNP，NT-proBNP）在HF疾病oBNP與整體人群隨訪1年、隨訪5年的心臟移植、心血管死亡、心室輔助裝置植入和全因性死亡結(jié)果獨(dú)立相關(guān)，年齡≥77歲或年齡≥85歲患者的NT-proBNP顯著升高[7]。

1.2 腎上腺髓質(zhì)素 腎上腺髓質(zhì)素（adrenomedullin，ADM）是一種活性多肽物質(zhì)，具有舒張血管、利尿排鈉、降壓和心臟保護(hù)作用。HF患者血漿ADM水平顯著升高，但其半衰期短，而腎上腺髓質(zhì)中段肽原（mid-regional pro-ADM，MR-proADM）作為一種新型HF生物標(biāo)志物，在預(yù)測(cè)急性心力衰竭患者死亡率以及評(píng)估伴有呼吸困難的失代償性心力衰竭患者治療預(yù)后方面具有較好的精準(zhǔn)度，但其應(yīng)用價(jià)值尚未得到一致認(rèn)同[8]。Kuan等[9]對(duì)1107例伴有呼吸困難的急性失代償性心力衰竭患者進(jìn)行MR-proADM、NT-proBNP測(cè)定，結(jié)果顯示MR-proADM對(duì)急性失代償性心力衰竭具有極強(qiáng)的辨別力，且準(zhǔn)確率明顯優(yōu)于NT-proBNP。

1.3 和肽素 和肽素屬于血管加壓素系統(tǒng)成員之一，在高滲透壓或低血容量時(shí)主要由下丘腦釋放。許多臨床證據(jù)表明，HF患者加壓素水平不成比例升高，而和肽素（加壓素前體C末端片段）與充血性心力衰竭的嚴(yán)重程度和短期隨訪結(jié)果密切相關(guān)[10]。一項(xiàng)基于4473例急慢性心衰患者的薈萃分析顯示，和肽素總診斷優(yōu)勢(shì)比與NT-proBNP相似，水平升高與HF患者全因死亡率增加聯(lián)系緊密，其在HF預(yù)后應(yīng)用價(jià)值以及危險(xiǎn)分層的獨(dú)立性仍需大量臨床樣本進(jìn)一步驗(yàn)證[11]。

1.4 肌鈣蛋白 肌鈣蛋白（Troponins，Tn）是反應(yīng)心肌損傷的生物標(biāo)志物，大多數(shù)急慢性心力衰竭患者心肌肌鈣蛋白（TnT和TnI）水平明顯升高，可能機(jī)制則是在于氧供需失衡以及神經(jīng)激素激活、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激引起的直接心肌受損[12]。Tn對(duì)于急性心力衰竭預(yù)后分層評(píng)估具有重要意義。一項(xiàng)對(duì)于9289名慢性心力衰竭受試者進(jìn)行高敏TnT測(cè)定的個(gè)體患者數(shù)據(jù)薈萃分析顯示，高敏TnT可預(yù)測(cè)全因死亡率、心血管死亡率和心血管疾病住院率，顯示出良好的獨(dú)立預(yù)測(cè)應(yīng)用價(jià)值，能夠作為心力衰竭危險(xiǎn)分層的額外工具進(jìn)行臨床應(yīng)用[13]。

1.5 生長(zhǎng)刺激表達(dá)因子2 生長(zhǎng)刺激表達(dá)因子2（suppression of tumorigenesis-2，ST2）屬于白細(xì)胞介素-1受體家族成員，主要存在跨膜型和可溶性循環(huán)型兩種異構(gòu)體，前者能夠與白細(xì)胞介素-33結(jié)合抑制T細(xì)胞介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮抗心肌凋亡、抗心肌纖維化、抗心肌肥大作用，后者則可競(jìng)爭(zhēng)性抑制跨膜型ST-2以加速心室重構(gòu)和心室功能障礙，因此可溶性ST2與心肌纖維化反應(yīng)具有直接相關(guān)性[14]。相關(guān)研究報(bào)顯示，可溶性ST2作為一種非心臟特異性標(biāo)記物，其水平與心力衰竭嚴(yán)重程度、左室射血分?jǐn)?shù)、BNP和NT-proBNP相關(guān)，有助于臨床心力衰竭危險(xiǎn)分層評(píng)估[15]。一項(xiàng)心力衰竭患者特殊和創(chuàng)新管理策略轉(zhuǎn)化倡議的臨床隊(duì)列研究中，對(duì)496例急性心力衰竭患者在1年隨訪期間內(nèi)重復(fù)進(jìn)行7次ST2、NT-proBNP水平測(cè)量，結(jié)果顯示連續(xù)監(jiān)測(cè)ST2可以獨(dú)立于NT-proBNP以預(yù)測(cè)急性心力衰竭患者的心衰再住院率和全因死亡率，重復(fù)測(cè)量ST2亦可以作為臨床療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)并應(yīng)用于急性心力衰竭患者危險(xiǎn)分層[16]。

1.6 半乳糖凝集素-3 半乳糖凝集素-3（galectin-3， Gal-3）屬于β-半乳糖苷酶結(jié)合蛋白家族成員，主要由活化巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，在血管生成、細(xì)胞黏附、細(xì)胞凋亡、巨噬細(xì)胞活化等方面具有重要作用，還可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖以促進(jìn)心肌纖維化與心室重塑，最終導(dǎo)致HF病理性改變[17]。目前，Gal-3現(xiàn)已成為歐美國(guó)家HF患者臨床診斷和預(yù)后評(píng)估的生物標(biāo)志物，預(yù)示Gal-3聯(lián)合利鈉肽可能成為更加有效診斷及治療HF患者的一個(gè)潛在靶點(diǎn)[18]。Schindler等[19]前瞻性招募39名穩(wěn)定性心力衰竭患者以及20名健康個(gè)體同時(shí)測(cè)定Gal-3、BNP和高敏TnI以評(píng)估生物變異性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿Gal-3水平改變小于BNP、高敏TnI等傳統(tǒng)心力衰竭生物標(biāo)記物，具有最小的個(gè)體生物變異性，且隨著時(shí)間推移具有更為穩(wěn)定的準(zhǔn)確性，說明Gal-3在未來HF臨床診治工作中的應(yīng)用更為廣泛。

1.7 生長(zhǎng)分化因子-15 生長(zhǎng)分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β細(xì)胞因子超家族成員，在代謝應(yīng)激條件下由心肌細(xì)胞誘導(dǎo)表達(dá)，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和組織修復(fù)、抗炎、抗凋亡等作用，雖不是心臟特異性標(biāo)記物，但且與心肌肥厚與心肌纖維化密切相關(guān)[20]。郭麗芬等[21]選取90例慢性充血性心力衰竭患者以及48例健康人群，分析2組受試者在血清GDF-15、NT-proBNP水平差異變化，結(jié)果顯示慢性充血性心力衰竭患者血清GDF-15、NT-proBNP水平均高于健康人群，且伴隨美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心臟功能分級(jí)升高而增加，說明血清GDF-15水平可能作為慢性充血性心力衰竭患者臨床診斷、病情評(píng)估的生物標(biāo)志物。另有研究證實(shí)，心力衰竭伴發(fā)心房顫動(dòng)患者在測(cè)量NT-proBNP水平時(shí)容易受到顯著影響，而GDF-15水平則不受心房顫動(dòng)的影響，GDF-15與NT-proBNP聯(lián)合應(yīng)用對(duì)心力衰竭伴發(fā)心房顫動(dòng)患者評(píng)估更加具有價(jià)值性[22]。

1.8 轉(zhuǎn)錄組學(xué)生物標(biāo)志物 轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究熱點(diǎn)在于病理狀態(tài)下基因表達(dá)譜及其調(diào)控因子microRNAs改變，在HF中主要應(yīng)用于單基因心肌病的鑒別。由于HF發(fā)病原因通常為遺傳易感性和環(huán)境暴露相互作用的結(jié)果，轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究旨在探索特定單核苷酸多態(tài)性、表觀遺傳修飾與HF病程進(jìn)展之間的關(guān)聯(lián)性[23]。近年來，針對(duì)HF轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究日益受到重視，但是尚缺乏關(guān)于特異性microRNAs在HF臨床診斷、風(fēng)險(xiǎn)分層或指導(dǎo)治療中作用的有力證據(jù)。譚順林[24]招募128例慢性心力衰竭患者作為研究對(duì)象，另同期招募100例健康人群作為對(duì)照組，采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)檢測(cè)2組受試人群血清miRNA-21、miRNA-126水平變化，結(jié)果顯示慢性心力衰竭患者miRNA-21、miRNA-126水平顯著高于健康對(duì)照組，二者均參與了慢性心力衰竭發(fā)生進(jìn)展，亦是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)來源于弗雷明漢心臟研究的前瞻性觀察隊(duì)列研究顯示，對(duì)2681例HF患者測(cè)量循環(huán)細(xì)胞外RNAs，miR-17、miR-20a、miR-106b與HF危險(xiǎn)因素和長(zhǎng)期事件發(fā)生率密切相關(guān)，亦與心肌重塑、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡緊密聯(lián)系[25]。

1.9 其他生物標(biāo)志物 還有許多與HF相關(guān)的生物標(biāo)記物，如心房利鈉肽中段肽原、去甲腎上腺素、嗜鉻粒蛋白、中性內(nèi)肽酶、血漿腎素活性、內(nèi)皮素-1、尿皮質(zhì)素-1、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、髓過氧化物酶、糖類抗原125、食欲素、基質(zhì)金屬蛋白酶等[26]，它們通過作用于炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、心肌重塑、神經(jīng)激素激活等生物途徑，在HF的臨床診斷、危險(xiǎn)分層和治療預(yù)后等方面也有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 中醫(yī)藥干預(yù)HF各類生物標(biāo)志物應(yīng)用價(jià)值

祖國(guó)醫(yī)學(xué)將HF歸屬于“心痹”“心水”“心脹”“水腫”等范疇，病理性質(zhì)多為本虛標(biāo)實(shí)，本虛則以心脾腎虧虛為主，標(biāo)實(shí)則以瘀水毒互結(jié)為重[27]。中醫(yī)藥以其“整體觀念”的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)對(duì)HF的干預(yù)發(fā)揮著多維度、多途徑、多通路的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控作用，越來越多的研究證據(jù)表明，以利鈉肽、GDF-15、和肽素、ST2、MR-proADM、Gal-3與轉(zhuǎn)錄組學(xué)等相關(guān)生物標(biāo)志物為靶點(diǎn)的中醫(yī)藥干預(yù)對(duì)HF取得了顯著療效。

芪藶強(qiáng)心膠囊作為一種中成藥制劑，具有益氣溫陽、活血通絡(luò)、利水消腫的功效，臨床證據(jù)顯示能夠顯著改善慢性心力衰竭患者的生活質(zhì)量，并在《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》中被推薦應(yīng)用[28]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，芪藶強(qiáng)心膠囊可以通過阻斷離子通道和心室重構(gòu)、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌和代謝重構(gòu)、保護(hù)血管內(nèi)皮和心肌細(xì)胞發(fā)揮心功能改善作用，關(guān)鍵生物標(biāo)記物靶點(diǎn)涉及NT-proBNP、和肽素、Gal-3、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、基質(zhì)金屬蛋白酶等多個(gè)方面。李善敬等[29]研究發(fā)現(xiàn)，芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合輔酶Q10可有效降低慢性心力衰竭患者的和肽素、Gal-3水平，改善患者心功能。黃程等[30]采取芪藶強(qiáng)心膠囊與曲美他嗪聯(lián)合應(yīng)用治療老年HF患者，治療結(jié)束后血清TnT、NT-proBNP、白細(xì)胞介素-6水平顯著降低，能夠有效降低心肌損傷與炎癥反應(yīng)性損傷以及抑制心肌重構(gòu)。李崇耀等[31]研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊可有效降低血清BNP、高敏TnT、基質(zhì)金屬蛋白酶-2水平。

相關(guān)經(jīng)典名方化裁而來的復(fù)方湯劑對(duì)于HF生物標(biāo)記物亦有良好的干預(yù)作用。李玉明等[32]采用加味葶藶大棗瀉肺湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療慢性心力衰竭患者，治療結(jié)束后發(fā)現(xiàn)血清NT-proBNP、ST2、中醫(yī)證候評(píng)分顯著下降。孫鵬等[33]評(píng)價(jià)黃芪桂枝五物合真武湯加減治療慢性心力衰竭（陽氣虧虛證）患者的臨床療效，結(jié)果顯示NT-proBNP、ST2、Gal-3、和肽素水平顯著降低。唐燕萍等[34]采用溫陽振衰顆粒對(duì)阿霉素所致慢性心力衰竭模型大鼠血清及心肌組織可溶性ST2、GDF-15蛋白表達(dá)水平進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，血清及心肌組織中可溶性ST2、GDF-15蛋白表達(dá)水平均有不同程度降低，可改善慢性心力衰竭模型大鼠心功能與延緩心室重構(gòu)。劉蓉芳等[35]研究發(fā)現(xiàn)，心康沖劑可有效降低慢性心力衰竭模型心肌組織大鼠miRNA1、miRNA133表達(dá)從而發(fā)揮心肌抗凋亡作用。

3 小結(jié)

目前HF的生物標(biāo)志物相關(guān)研究眾多，應(yīng)用主要集中在臨床診斷、危險(xiǎn)分層、指導(dǎo)治療策略及預(yù)后評(píng)估等方面。由于HF病理生理機(jī)制較為復(fù)雜，臨床診治過程中往往需要通過觀察多種生物標(biāo)志物聯(lián)合以克服單一指標(biāo)靈敏性與特異性的限制，更能從整體層面反映機(jī)體功能狀態(tài)。鑒于HF中醫(yī)辨證治療的療效優(yōu)勢(shì)，但其評(píng)價(jià)體系尚不完善，而生物標(biāo)志物為中醫(yī)藥干預(yù)HF提供了新的作用靶點(diǎn)，研究HF中醫(yī)辨證治療過程中生物標(biāo)志物的作用及地位具有重要意義。隨著中醫(yī)藥研究的不斷深入，未來將對(duì)HF多層次、多通路、多靶點(diǎn)的病理機(jī)制網(wǎng)絡(luò)具有更為全面的了解，從而發(fā)現(xiàn)應(yīng)用價(jià)值更大的生物標(biāo)志物，為HF提供新的臨床診療策略，也為中醫(yī)藥新藥研發(fā)提供更多的理論依據(jù)。

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（收稿日期：2021-10-19）