汪逸純 張真真 萬貴平

[摘要] 白細(xì)胞介素-33（IL-33）作為白細(xì)胞介素-1細(xì)胞因子超家族的新成員，在各種疼痛反應(yīng)過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。通過回顧炎癥性疼痛、神經(jīng)性疼痛、骨癌痛、手臂振動(dòng)綜合征、疼痛性膀胱綜合征以及急性心肌梗死等疾病文獻(xiàn)中的 IL-33含量，發(fā)現(xiàn) IL-33在不同組織、系統(tǒng)中存在表達(dá)差異，且 IL-33可誘導(dǎo)生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2 蛋白（ST2）受體廣泛表達(dá)（尤其是輔助性 T2細(xì)胞和肥大細(xì)胞），以核因子κB（NF-κB）依賴的方式產(chǎn)生促炎性物質(zhì)，釋放信號(hào)因子，促進(jìn)下游通路中炎癥反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)而參與 T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，這為疼痛的治療提供了新思路。

[關(guān)鍵詞] 白細(xì)胞介素-33;疼痛;促炎物質(zhì);免疫應(yīng)答

[中圖分類號(hào)] R-1; R338??? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A??? [文章編號(hào)] 2095-0616（2022）06-0041-04

A review of the relationship between IL-33 and pain and prospect

WANG? Yichun????? ZHANG? Zhenzhen????? WAN? Guiping2

1. Affiliated Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Nanjing University of Chinese Medicine， Jiangsu， Nanjing 210000， China;2. Jiangsu Province Hospital on Integration of Chinese and Western Medicine， Jiangsu， Nanjing 210000， China

[Abstract] Interleukin-33（IL-33）， a new member of the IL-1 superfamily of cytokines， plays a regulatory role in various pain responses. A literature review on IL-33 levels in various diseases such as inflammatory pain， neuropathic pain， bone cancer pain， hand-arm vibration syndrome， bladder pain syndrome， and acute myocardial infarction revealed that IL-33 is differentially expressed in different tissues and systems and IL-33 can induce growth stimulation expressed gene 2 protein （ST2） receptor （especially in T-helper 2 cells and mast cells） expresses extensively， produce pro-inflammatory substances in an NF-κB-dependent manner， release signaling factors， activate the onset of inflammatory responses in downstream pathways， and then participate in T-cell-mediated immune responses， which provides a new idea for the treatment of pain.

[Key words] Interleukin-33; Pain; Pro-inflammatory substances; Immune response

白細(xì)胞介素-33（interleukin-33， IL-33）是近年才被發(fā)現(xiàn)的一種多功能細(xì)胞因子，隸屬于 IL-1家族。IL-33與許多疾病都有著密切的關(guān)系，如心血管疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多種惡性腫瘤等。既往研究結(jié)果顯示，患者產(chǎn)生疼痛感的同時(shí)，機(jī)體內(nèi) IL-33呈明顯上升趨勢(shì)，疼痛與 IL-33具有較強(qiáng)的依存關(guān)系[1-2]。因此，本文從 IL-33介導(dǎo)的疼痛機(jī)制出發(fā)，探討其在神經(jīng)性疼痛、骨癌痛、手臂振動(dòng)綜合征和疼痛性膀胱綜合征等疾病中的作用及可能的治療思路。

1 IL-33介導(dǎo)疼痛的機(jī)制

1.1?? IL-33介導(dǎo)炎癥性疼痛的機(jī)制

IL-33、生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因 2蛋白（growth stimulation expressed gene 2 protein， ST2）與炎癥疼痛具有較大的相關(guān)性。ST2主要有兩種亞型，跨膜型 ST2（ST2L）和可溶型 ST2（sST2）[3]，其中 sST2 是 IL-33的誘騙受體[4]。IL-33可通過 ST2受體發(fā)出信號(hào)激活核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）和 Janus 激酶2（JAK2）等相關(guān)酶[5]，誘導(dǎo) MAPK 通路磷酸化，從而調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子、相關(guān)酶、蛋白等底物[6]，最終促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)， IL-33還可以 NF-κB依賴性的方式產(chǎn)生、釋放促炎癥性遞質(zhì)如 IL-1β、腫瘤壞死因子α （tumor necrosis factor-α， TNF-α）和白細(xì)胞介素-6 等，進(jìn)一步加重炎癥性疼痛反應(yīng)。Gao 等[7]發(fā)現(xiàn)軟骨下骨折后，關(guān)節(jié)腔內(nèi)除軟骨退變， IL-33和其他促炎細(xì)胞因子均升高，這提示 IL-33可能是軟骨下骨折后關(guān)節(jié)腔內(nèi)股骨頭壞死潛在的促炎細(xì)胞因子。在非壓迫性腰椎間盤突出癥大鼠模型中，脊髓內(nèi)IL-33/ST2信號(hào)的激活與神經(jīng)根疼痛的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[8]。另有研究表明，淋巴毒素（lymphotoxin，LT）信號(hào)傳導(dǎo)的完全阻斷會(huì)顯著降低Ⅱ型天然免疫細(xì)胞（type Ⅱ natural immune cells， ILC2）活性和2 型炎癥的下游反應(yīng)，使 IL-33和 LT 缺陷小鼠中的 2型反應(yīng)等效減弱， ILC2的激活說明這些途徑之間存在強(qiáng)大協(xié)同作用[9]。

因此，IL-33在炎癥性疼痛中可通過多條細(xì)胞信號(hào)通路發(fā)揮作用，其中 ST2信號(hào)通路及 MAPK 通路磷酸化是誘導(dǎo)炎性疼痛的關(guān)鍵細(xì)胞通路，并且 IL-33誘導(dǎo)疼痛發(fā)生的劑量和組織炎癥程度具有相關(guān)性。

1.2?? IL-33介導(dǎo)神經(jīng)性疼痛的機(jī)制

神經(jīng)性疼痛是一種體感系統(tǒng)的病變或疾病直接引起的疼痛[10]。在坐骨神經(jīng)慢性壓迫性損傷的神經(jīng)病理性疼痛中， IL-33主要存在于脊髓少突膠質(zhì)細(xì)胞中，其通過激活磷脂酰激醇3 激酶（PI3K）、 MAPK、西羅莫司靶蛋白和 NF-κB，促使核因子2 和 IL-1β產(chǎn)生，進(jìn)而誘發(fā)疼痛反應(yīng)[11]。在非壓迫性腰椎間盤突出癥大鼠模型中， IL-33/ST2信號(hào)通路誘導(dǎo)激活星形膠質(zhì)細(xì)胞 JAK2-STAT3級(jí)聯(lián)和神經(jīng)元CaMK Ⅱ-CREB 級(jí)聯(lián)，引發(fā)神經(jīng)病理性疼痛 [11-12]。脊柱注射慢病毒載體編碼靶向 IL-33的短發(fā)夾狀 RNA（LV-shIL-33）后，脊髓內(nèi)的 IL-1β、 TNF-α和環(huán)氧合酶-2（COX-2）表達(dá)明顯降低，表明 IL-33可通過調(diào)節(jié) IL-1β等的表達(dá)，參與神經(jīng)疼痛調(diào)節(jié)。Capitano 等[13]認(rèn)為， IL-33是通過作用于神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和脊髓少突膠質(zhì)細(xì)胞上的 ST2，進(jìn)而誘發(fā)了坐骨神經(jīng)慢性壓迫性損傷的神經(jīng)病理性疼痛。在大鼠備用神經(jīng)損傷模型（standby? nerve injury model， SNI）中，背根神經(jīng)節(jié)上的IL-33 和 ST2上調(diào)。鞘內(nèi)注射 IL-33或 ST2抗體可以減輕機(jī)械性異常性疼痛，降低 SNI 的 TNF-α和? IL-1β濃度，減輕全身炎癥反應(yīng)，并誘導(dǎo)背根神經(jīng)節(jié)中 IL-33和 ST2下調(diào)[14]。

IL-33可以多種方式調(diào)節(jié)相關(guān)分子（如中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞）及信號(hào)通路，從而改善神經(jīng)性疼痛[15]，然而，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

2 IL-33與疼痛相關(guān)疾病

2.1?? IL-33與骨癌痛

骨癌是由多種癌癥的原發(fā)或繼發(fā)性骨轉(zhuǎn)移所誘發(fā)，如乳腺癌、肺癌和前列腺癌等，骨癌患者常常出現(xiàn)明顯的夜間痛，且疼痛程度難以忍受[16]。既往研究顯示，小鼠接種骨癌細(xì)胞后，脊髓及相關(guān)炎性細(xì)胞因子表達(dá)量均顯著提高，但受體表達(dá)無明顯變化，當(dāng)以中和性抗體干預(yù)信號(hào)通路或是敲除該受體基因后，接種受體的疼痛行為得到有效緩解，提示IL-33/ST2信號(hào)通路激活可誘發(fā)小鼠骨癌痛[16]。此外，免疫組織化學(xué)結(jié)果亦顯示，該信號(hào)通路在脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元細(xì)胞中均有表達(dá)[17]，可促進(jìn)中樞敏化，進(jìn)而參與調(diào)節(jié)骨癌痛。Zhao 等[18] 向骨癌疼痛模型小鼠鞘內(nèi)注射 ST2抗體，發(fā)現(xiàn)其可以阻斷 IL-33/ST2信號(hào)傳導(dǎo)，減輕骨癌疼痛小鼠的疼痛，且具有劑量依賴性，提示 IL-33可以介導(dǎo) ST2，誘導(dǎo)骨癌痛[19]。

2.2?? IL-33與手臂振動(dòng)綜合征

由于職業(yè)原因手臂長(zhǎng)期地暴露于機(jī)械振動(dòng)下的患者，會(huì)產(chǎn)生手臂振動(dòng)綜合征（hand-arm vibration? syndrome， HAVS），其癥狀是持續(xù)性肌肉疼痛。 IL-33在骨骼肌損傷后的炎癥反應(yīng)和恢復(fù)過程中扮演著重要角色。Alvarez 等[20]發(fā)現(xiàn)，在成年雄性大鼠 HAVS 模型中振動(dòng)后24 h 內(nèi)觀察到大鼠同側(cè)腓腸肌中 IL-33含量升高，這與肌內(nèi)注射重組大鼠 IL-33（rrIL-33，10～ 300 ng）產(chǎn)生的痛覺過敏類似。而在鞘內(nèi)注射對(duì) IL-33R/ST2 mRNA 翻譯的寡聚脫氧核苷酸（ODN）可降低 DRG 中 ST2的表達(dá)，并減弱 rrIL-33和振動(dòng)誘發(fā)的機(jī)械性痛覺過敏。以上發(fā)現(xiàn)表明靶向 IL-33/ST2信號(hào)傳導(dǎo)可能是治療 HAVS 中肌肉疼痛的有效策略，將有助于緩解人體工程學(xué)振動(dòng)引起的肌肉疼痛。

2.3?? IL-33與疼痛性膀胱綜合征

疼痛性膀胱綜合征（painful bladder syndrome， PBS）是一種較為常見的慢性炎癥性疼痛疾病，大多數(shù)患者在接受常規(guī)治療后疼痛改善不明顯[21]。 IC/PBS 患者的尿液中 IL-33水平升高，有研究認(rèn)為 IL-33可能與患者的疼痛相關(guān)[22]。Martin 等[23]發(fā)現(xiàn)在肥大細(xì)胞缺陷 C-kit（-/-）和野生動(dòng)物中可誘導(dǎo)出類似 PBS 患者的炎癥狀態(tài)，提示 IL-33肥大細(xì)胞依賴性軸可能是 PBS 中疼痛和炎癥的潛在病因。未來，靶向 IL-33肥大細(xì)胞軸進(jìn)行疼痛治療可能成為 PBS 患者的有效治療途徑。

2.4?? IL-33與急性心肌梗死

急性心肌梗死（acute myocardial infarction， AMI）期間的疼痛和炎癥與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙有關(guān)，也可能對(duì)軀體結(jié)局產(chǎn)生負(fù)面影響[24]。Imholz等[25]報(bào)道了 AMI 期間疼痛、循環(huán)促炎（TNF-α、IL-6）和抗炎（IL-33、TGF-β1）細(xì)胞因子水平之間的關(guān)系，認(rèn)為 AMI 發(fā)作期間疼痛與抗炎細(xì)胞因子有關(guān)，與促炎細(xì)胞因子無關(guān)。IL-33具有心臟保護(hù)作用，因此較低的 IL-33水平和劇烈的疼痛反應(yīng)可能提示了 AMI? 期間 IL-33水平與疼痛加劇有關(guān)， IL-33水平可用于評(píng)估 AMI 患者預(yù)后情況。

3 小結(jié)與展望

IL-33及其受體 ST2在疼痛發(fā)生中具有重要作用，通過 ST2L 和 IL-1受體輔助蛋白組成的受體復(fù)合物作為活化信號(hào)，誘導(dǎo)細(xì)胞因子、趨化因子、一氧化氮合酶、基質(zhì)金屬蛋白酶等效應(yīng)蛋白的表達(dá)，在多種炎癥和自身免疫性疾病中協(xié)調(diào)炎癥反應(yīng)。在急性與慢性疼痛中，包含炎癥性疼痛、神經(jīng)性疼痛、骨癌痛、手臂振動(dòng)綜合征、疼痛性膀胱綜合征以及急性心肌梗死這些疼痛性疾病中， IL-33的表達(dá)量不同，且在通過特異的通路刺激不同的細(xì)胞活化，介導(dǎo)疼痛反應(yīng)，但是相關(guān)的機(jī)制尚不完全明確，仍需未來進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Taracanova A，Alevizos M，Karagkouni A，et al.SPand IL-33 together markedly enhance TNF synthesis? and secretion from human mast cells mediated by the? interaction of their receptors[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2017，114（20）：E4002-E4009.

[2] Fattori V，Borghi SM，Verri WA Jr.IL-33/ST2 signalingboosts inflammation and pain[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2017，114（47）：E10034-E10035.

[3] Kim BS，Clinton J，Wang Q，et al.Targeting ST2expressing activated regulatory T cells in Kras-mutant lung cancer[J].Oncoimmunology，2020，9（1）：1682380-1682390.

[4] Halvorsen EC，F(xiàn)ranks SE，Wadsworth BJ，et al.IL-33increases ST2+tregs and promotes metastatic tumour growth in the lungs in an amphiregulin-dependent m anner[J ].Oncoim m unology，2019，8（2）：e1527497-e1527512.

[5] Wu CW，Wu YG，Cheng C，et al.Interleukin-33predicts poor prognosis and promotes renal cell carcinoma cell growth through its receptor ST2 and the JNK signalingpathway[J].Cell PhysiolBiochem，2018，47（1）：191-200.

[6] Zhang T，Zhang N，Zhang R，et al.Preemptiveintrathecal administration of endomorphins relieves inflammatory pain in male mice via inhibition of p38 MAPK signaling and regulation of inflammatorycytokines[J].J Neuroinflammation，2018，15（1）：320-334.

[7] Gao YH， Dong N， Yang C， et al.Elevated synovial fluidIL-33 and IL-6 levels and cartilage degeneration in stage III osteonecrosis of the femoral head[J].Technol HealthCare，2020，28（2）：203-212.

[8] Huang SJ，Yan JQ， Luo H，et al.IL-33/ST2 signalingcontributes to radicular pain by modulating MAPK and NF-κB activation and inflammatory mediator expression in the spinal cord in rat models of noncompressive lumber disk herniation[J].J Neuroinflammation，2018，15（1）：12-24.

[9] von Moltke J，O'Leary CE，Barrett NA，et al.Leukotrienes provide an NFAT-dependent signal that synergizes with IL-33 to activate ILC2s[J].J Exp Med，2017，214（1）：27-37.

[10]? Vilela-Filho O，Cavalcante RB，Moura MU，et al.Pathophysiology of the constant burning， tingling element of neuropathic pain： a new hypothesis[J].Med Hypotheses，2014，83（4）：441-449.

[11]? Zarpelon AC，Rodrigues FC，Lopes AH，et al.Spinalc o rd? o l i g o de ndro c y t e -de ri v e d? a l a rmi n? IL-33 mediates neuropathic pain[J].FASEB J，2016，30（1）：54-65.

[12]? Liu S， Mi WL， Li Q， et al.Spinal IL-33/ST2 signalingcontributes to neuropathic pain via neuronal caMKII- CREB and astroglial JAK2-STAT3 cascades in mice[J]. Anesthesiology，2015，123（5）：1154-1169.

[13]? Capitano ML，Griesenauer B，Guo B，et al.The IL-33 receptor/ST2 acts as a positive regulator of functional mouse bone marrow hematopoietic stem and progenitor cells[J].Blood Cells Mol Dis，2020，84：102435-102440.

[14]? Zeng Y，Shi Y，Zhan H，et al.Reduction of silentinformation regulator 1 activates interleukin-33/ST2 signaling and contributes to neuropathic pain induced by spared nerve injury in rats[J].Front Mol Neurosci，2020，13：17-27.

[15]? Fattori V，Hohmann M，Rossaneis AC，et al.Targeting IL-33/ST2 signaling： regulation of immune function and analgesia[J].Expert OpinTher Targets，2017，21（12）：1141-1152.

[16]? Lima IL，Macari S， Madeira MF， et al.Osteoprotectiveeffects of IL-33/ST2 link to osteoclast apoptosis[J]. Am J Pathol，2015，185（12）：3338-3348.

[17]? Kiyomiya H，Ariyoshi W，Okinaga T，et al.IL-33inhibits RANKL-induced osteoclast formation through the regulation of Blimp-1 and IRF-8 expression[J].BiochemBiophys Res Commun，2015，460（2）：320-326.

[18] Zhao J，Zhang H，Liu SB，et al.Spinal interleukin-33 and its receptor ST2 contribute to bone cancer-induced pain in mice[J].Neuroscience，2013，253：172-182.

[19] 趙靜 . 脊髓 IL-33 及受體 ST2 在小鼠股骨癌痛中的作用及機(jī)制 [D]. 上海：復(fù)旦大學(xué)，2013：61.

[20] Alvarez P，Bogen O，Levine JD.Nociceptor Interleukin 33 receptor/ST2 signaling in vibration-induced muscle pain in the rat[J].J Pain，2020，21（3-4）：506-512.

[21] Pinto RA，Costa D，Morgado A，et al.Intratrigonalonabotulinumtoxin a improves bladder symptoms and quality of life in patients with bladder pain syndrome/interstitial cystitis： a pilot， single center， randomized， double-blind， placebo controlled trial[J].J Urol，2018，199（4）：998-1003.

[22] Kochiashvili G，KochiashviliD.Urinary IL-33 and galectin-3 increase in patients with interstitial cystitis/bladder pain syndrome （review）[J].Georgian Med News，2014（232-233）：12-15.

[23] Martin Jensen M，Jia W，Schults AJ，et al.IL-33 mast cell axis is central in LL-37 induced bladder inflammation and pain in a murine interstitial cystitis model[J].Cytokine，2018，110：420-427.

[24] Zhang K，Zhang XC，Mi YH，et al.Predicting value of serum soluble ST2 and interleukin-33 for risk stratification and prognosis in patients with acute myocardial infarction[J].Chin Med J（Engl），2013，126（19）：3628-3631.

[25] Imholz L，Meister-Langraf RE，Princip M，et al.Are Inflammatory cytokines associated with pain during acute myocardial infarction[J].Neuroimmunomodulation，2017，24（3）：154-161.

（收稿日期：2021-08-14）